非布索坦药物化学与制药工艺学合并

1、制药工程专业药物化学、制药工艺学一体化课程设计年产1000kg非布索坦的工艺流程设计指导老师：药物化学：李家明制药工艺学：李传润设计时间：2010 班级：08制药1班组号：姓名：学号：同组成员：目录第一节 非布索坦（f e b u x o s t a t）概述一、背景资料二、非布索坦（f e b u x o s t a t）的药理药效药代第二节 合成路线及其选择一、 合成路线二、 合成路线的选择第三节 非布索坦的生产工艺流程第四节 总物料衡算第五节 参考数据一览表第六节 参考文献第七节 结语第一节 非布索坦的概述1-5通用名：非布索坦英文名：f e b u x o s t a t商品名：a d

2、 e n u r i c & r e g ，又称：tei-6720;tmx-67化学名称： 2-3-氰基-4(2-异丁氧基)苯基-4-甲基噻唑-5-羧酸英文化学名：2-3-cyano-4-isobutoxyphenyl-4-methylthiazole-5-carboxylic acid分子式：c16h16n2o3s 相对分子质量：316. 374cas登记号：144060-53-7结构见图1。 图1本品为白色结晶性粉末，密度为：1.31g/cm3；沸点：536.6 at 760mmhg；闪点：278.3蒸汽压：2.41e-12mmhg at 25；熔点：201-202。为新型的非嘌呤类xo抑

3、制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，同年年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，fda于2009年2月批准上市，这是自1964年别嘌醇上市以来，第一个在美国批准上市的降尿酸类治痛风药物，标志着降尿酸药物治疗进入一个新的时代。1痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病。痛风是因组织体液中的尿酸浓度过高而结晶并在关节析出导致关节疼痛的一种疾病，它与饮食和生活习惯密切相关，目前已在全世界包括发展中国家中广泛存在，严重影响人们的生活质量1。急症痛风的治疗方法常有非甾体类抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇药

4、物等，但痛风的病因是高尿酸血症，因此，降尿酸药物才是治疗痛风的根本2。预防及治疗痛风的常用方法是抑制尿酸的生成，治疗的目标是将血尿酸水平降至6.0mgdl-1以下。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(x a n t h i n e o x i d a s e ,xo)的作用下生成尿酸，抑制xo的活性可以有效的减少尿酸的生成。近40年来，别嘌呤醇(al-l o p u r i n o l)一直是美国fda批准的临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物，它的结构和嘌呤类似，作为黄嘌呤氧化酶的抑制剂，对尿酸生成过多和排泄过少两种原因导致的高尿酸血症均有效，但其只对xo的

5、氧化形式有抑制作用。由于别嘌呤醇(及其活性代谢产物氧嘌呤醇)与xo相互作用，xo的钼活性中心会自发性氧化而使xo恢复活性，从而导致别嘌呤醇对xo的抑制失效。故在采用别嘌呤醇治疗时，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此会导致药物蓄积，从而产生药物毒性。此外，别嘌呤醇为嘌呤类似物，会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，同时会产生肾毒性，服用该药的患者中，约有5%的病人因为它的毒副作用而终止治疗，约2%的病人不良反应严重，这其中的20%甚至死亡。虽然目前对别嘌醇不良反应的机制尚不十分明确，但理论上与其抑酶作用的选择性不高有关。由于缺乏类似作用的药物，数十年以来，别嘌醇一直广泛应用于临床治疗高

6、尿酸血症，如果能找到一种耐受性更好，疗效与别嘌醇相当或更优的新药，将是治疗高尿酸血症的一大重要进展。因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。非布索坦的上市为痛风病人提供了新的选择。2非布索坦的药理、药动和药代学作用1药理作用非布索坦是选择性黄嘌呤氧化酶(x a n t h i n e o x i d a s e ,xo)抑制剂，对xo上一个与钼喋呤(mo l y b d e num ,mo-pt)相关的分子通道有高亲和力，与该分子通道高效结合后，阻碍xo的mo-pt与底物结合，抑制尿酸的生成。而且不同于别嘌醇只能抑制还原型的黄嘌呤氧化酶，当该酶中的活性中心发生自氧化时，就会使别嘌醇失去活

7、性。非布索坦与xo的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态，与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物，不会随mo-pt的自动氧化而失效，作用时间较长。非布索坦对xo具有高选择性，不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶，不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢，且在理论上能避免很多的毒副作用，临床试验也验证了一点。2药动学该药口服吸收好且快，口服利用率约为85%，食物虽然会响非布索坦的吸收，但对药效却没有明显的影响，口服非布索坦40和80 mg，11.5 h血药浓度达峰值。血药浓度峰值(max)分别为(1.60.6)和(2.61.7)gml-1。口服给药后，尿药放射性活性回收率49%。口服片剂的绝对生物利用度尚未研究。高

8、脂肪食物以及抗酸剂使本品max和药-时曲线下面积(auc)降低，但无临床意义。非布索坦的蛋白结合率为99.2%，平均稳态分布容积约为50l。3 药代学非布索坦在体内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(ugt)结合和细胞色素p450酶及非p450酶氧化广泛代谢。在尿液和粪便中检测到的有非布索坦葡萄糖醛酸结合物(约占剂量的35% )、氧化代谢物67m-1(约10% )、67m-2(约11% )及67m-4(是67-m1的次级代谢产物，约14% )。非布索坦该药体内经肝脏p450酶系代谢，经肝肾两条途径排泄，大约49%经尿液排泄， 45%经粪便排泄。表观末端消除半衰期为58 h。4适应证和用法用量非布索坦

9、用于痛风患者高尿酸血症的长期控制，但不推荐用于治疗无症状的高尿酸血症。非布索坦的推荐剂量为40mg/次/天，如果服用两周后不能达到血尿酸6.0mg/dl的目标，则可增加剂量到80mg/次/天，但目前不推荐使用80mg以上剂量，虽然更大的剂量已经进入临床研究。由于在使用非布索坦治疗高尿酸血症时，病人在用药的前八周容易导致急性痛风发作，发生这种情况的原因极可能是因为血尿酸浓度的急速变化导致关节中尿酸结晶松动游离所致，因此，建议使用非布索坦的患者，在用药的前八周应合并应用秋水仙碱或非甾体类抗炎药来避免急性痛风的发作。轻中度肝肾功能不全无需剂量调整，但不推荐给重度肝肾功能不全者使用。如患者用药2周后检

10、测血清尿酸水平，以确定是否达到靶值(低于60 mgl-1)。5不良反应非布索坦常见的不良反应：肝功能异常(40 mg 6.6%，80mg 4.6% )；关节疼痛(40 mg 1.1%，80 mg 0.7% )；皮疹(40mg 0.5%，80 mg 1.6% )及恶心(40 mg 1.1%，80 mg 1.3% )。其他罕见的不良反应有贫血、原发性血小板减少性紫癜、白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾大、血小板减少；心绞痛、心房颤动/扑动、心脏杂音、心电图异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速；耳聋、耳鸣、眩晕、视觉模糊、牙龈疼痛、口腔溃疡；腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、肠胃气胀、大便次

11、数增多、胃炎、胃食管反流病、呕血、便血、胰腺炎、胃溃疡、呕吐等。6注意事项61痛风耀斑非布索坦可增加痛风耀斑发生率，这是由于血清尿酸水平降低，从而动员了沉积在组织中的尿酸。为了防止痛风耀斑，可同时使用非甾体抗炎药或秋水仙碱进行预防性治疗。若在服用非布索坦期间发生痛风耀斑，不必停药，但应针对患者情况采取适当的治疗。62心血管事件在随机对照研究中，服用非布索坦的患者有较高的心血管事件(心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风)发生率。尚未确定二者的因果关系。建议治疗期间监测心肌梗死的指征和症状。63转氨酶升高在随机对照研究中，服用非布索坦的患者中分别有2%和3%出现ast和alt升高大于正常值上

12、限3倍，未发现剂量效应关系。建议使用本品2个月和4个月时检查肝功能，其后继续定期检查。64药物过量一项在健康受试者进行的研究表明，连续7 d每日服用非布索坦300 mg，无显著毒性。临床研究中尚无非布索坦过量的报道。7特殊人群用药71妊娠及哺乳期用药安全性非布索坦的妊娠期安全性等级为c，妊娠妇女慎用。尚不清楚其是否能通过乳汁排泄，因此哺乳期妇女慎用。72儿童用药与老年用药非布索坦在年龄18岁以下的儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。老年患者用药无需调整剂量，但不排除有些老年患者对非布索坦的敏感性较高。8药物相互作用非布索坦是xo抑制剂，可升高经xo代谢的药物如硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱的血药浓

13、度，发生严重的毒性。非布索坦禁用于接受上述药物的患者。非布索坦与秋水仙碱、地昔帕明、氢氯噻嗪、华法林、吲哚美辛、萘普生联合使用时，不需调整这些药物的剂量。本品是非嘌呤结构的xo抑制剂，其特有的药理作用使其对xo的氧化还原形态均具有抑制作用，其代谢物同样对xo具有抑制作用，且不影响涉及体内嘌呤和嘧啶代谢的酶活性。临床疗效表现显著较别嘌呤醇好，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反应小，在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。第二节 合成路线及其选择一 合成路线关于非布索坦(1)已有数种合成方法报道。非布索坦（1）的合成方法，大多都是应用典型的有机反应。经初步选择，按原料不同，介绍如下五种途

14、径。【一】以对硝基苄腈(2)为原料的合成路线1工艺原理对硝基苄腈(2)与氰化钾反应引入氰基，经醚化后得4，再与硫代乙酰胺反应得到5，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解的产物1。图2 合成路线（一）二以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料的合成路线1以此原料的合成路线是对一路线的优化，有两条路线如下：工艺原理1以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。9与氰化亚铜在dmf中回流反应得到3一氰基一4一(2一甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)8，收率为72%。10经水解、氯代、氨化7得3-氰基一4一(2一甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收

15、率为86%。13与l a w e s son试剂反应制得5。最后，5按文献10方法制得l，总收率为35%。图3 合成路线（二）2以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%。图4 合成路线（三）三以对羟基苄腈（2）为原料的合成路线工艺原理3.1张奕华用硫氢化钠与对羟基苯腈(2)常温下加成得3，收率可达90%以上。3再与 2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，

16、得到4。以乙腈为溶剂，将4与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上。再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物。总收率约33%3。图5 合成路线（四）3.2郑凡对羟基苄腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(7)，最后(7)在碱性条件下水解得到1，总收率为282。图6 合成路线（五）二 合成路线选择路线一以对硝基苄腈(2)为原料，重复操作时发现存在以下问题：

17、首步制备3的反应中杂质较多，收率仅20%，未能达到文献报道的80%，且需用到剧毒品氰化钾；第3步制备3一氰基一4一(2一甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)时，由于硫代乙酰胺对4中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低。路线二，三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：应用氰化亚铜与溴代物的反应引入氰基；应用l a w e s son试剂与酰胺反应合成硫代酰胺。但使用的氰化亚铜毒性较大，路线也较长。路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28，适于放大生产。但是仍存在着如下缺点：（1）在制备苯硫代酰胺(3)时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法不仅反应时间长、产率低而且对设备有很

18、大的腐蚀性。（2）将4甲酰化制备5时，在三氟乙酸中与乌洛托品经duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，而乌洛托品易燃，且易造成生产人员皮炎和湿疹7。路线四是经过优化的路线，有以下优势：（1）采用硫氢化钠与对羟基苯腈(2)常温下加成，避免了硫化氢气体的生成和使用，弥补了路线五中采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应的缺点，且收率可达90%以上。（2）2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的制备，使用较廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯，与使用试剂2-溴乙酰乙酸乙酯的收率与相当6。（3）以乙腈为溶剂，将4与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用，并且克服了在多

19、聚磷酸中进行甲酰化反应，因多聚磷酸过于黏稠以至于反应时很难搅拌的困难，收率可达95%以上。（4）该路线反应条件温和、操作简便、三废少，总收率约33%；同路线二和三收率相当，但成本减少，有利于工业化生产。综合考虑以上优缺点选择路线四进行扩大生产2实验部分21对羟基硫代苯甲酰胺(3)的合成向1 l三颈瓶中加入对羟基苯腈30 g(0.25 mol)、dmf 500ml，搅拌，再加入质量分数为70%的硫氢化钠40 g(0.5mol)、六水合氯化镁50 g(0.25 mol)，于80反应24 h，tlc检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比21)确定反应完毕。搅拌下倒入2 l水中，冰水冷至8，乙酸乙酯萃取，旋干

20、溶剂，干燥，得咖啡色固体366 g，收率95%，mp 201.0202.0。222-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的合成向2 l四颈瓶中加入113 g(0.74mol)4-羟基硫代苯甲酰胺的600ml乙醇溶液，搅拌加热回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯121 g(0.74 mol)，滴完后继续回流4 h，tlc检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比21)确定反应完全。冷却后抽滤，60干燥，得淡土黄色固体1557 g，收率80%，mp 210.0211.0。232-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(5)的合成向2 l四颈瓶中加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5

21、-噻唑甲酸乙酯1557 g(0.59 mol)及适量乙腈，搅拌，加入无水氯化镁84 g(0.89mol)，分批加入多聚甲醛124 g，滴加三乙胺310ml，加热至回流,反应6 h，tlc检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比21)确定反应接近完全。稍冷后倒入适量水中猝灭反应，稀盐酸调ph为5.06.0，加入大量水，冷却析出产物，过滤，得黄色固体，干燥后得粗品1636 g，收率95%。可直接用于下一步反应。242-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(6)的合成向1 l三颈瓶中加入24 mol)、催化量碘化钾和400ml dmf，搅拌，滴加329 g(0.24 mol)异丁基

22、溴，加热至70，反应8 h，tlc检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比31)确定反应完全。冷却后倒入五倍量水中，析出固体，抽滤，滤饼水洗，60干燥，得黄色固体589 g，粗品收率72% (文献7：收率50% )。不经纯化直接用于下一步反应。2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯689 g(0.24mol)、碳酸钾327 g(0.252-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(7)的合成向1 l三颈瓶中加入2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯426 g(0.12 mol)、盐酸羟胺8.5 g(012 mol)、二水甲酸钠12.

23、5 g(0.12 mol)和甲酸200ml，搅拌加热至回流，反应5 h，tlc检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比31)确定反应完全。冷却，抽滤，水洗至中性，60干燥，得类白色固体34 g，收率80%，mp174175(文献7：收率84% )。262-3-氰基-4-异丁氧基苯基-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1)的合成 向1 l三颈瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯297 g(0.86mol)及适量乙醇，搅拌至全溶，滴加1 moll-1氢氧化钠溶液9 m l，加热回流反应1 h。减压蒸出有机溶剂，加入65ml乙酸乙酯，搅拌，以1 moll-1盐酸调ph为2.03.0

24、，减压蒸去乙酸乙酯，得非布索坦粗品。经甲醇重结晶得目标物194 g，收率80%，mp 209.2 209.4(文献7：收率81.8%，mp 201202)。第三节 工艺流程图 dmf 搅 拌nahso3mgcl26h2o80 ，24htlc检测冷却干燥萃取 搅拌加热回流回流 4htlc检测抽 滤冷却60 干燥nacn搅 拌mgcl2lea（cho）n加热至回流，6htlc检测加水猝灭，调节ph5.06.0冷却，过滤，干燥kidmfk2co3搅 拌加热70，反应5htlc检测冷却，抽滤60 干燥hcoohnh4hclhcoona2h2o搅拌，加热回流5htlc检测60干燥冷却，水洗至中性c2h5

25、oh搅拌至全溶ch3cooc2h5naoh减压蒸馏回流1h搅拌hcl调节ph2.03.0c2h5oh减压蒸馏重结晶 第四节 总物料恒算 分子量： （2） （3） （4） （5） （6） （7） （1） 119.12 153.2 311.34 339.34 395.46 392.47 364.41 物料量： x2 x3 x4 x5 x6 x7 1000kg 产 率：654321 95%80%95%50%84%781.8% 解得 原料对羟基苯腈总投量： x2=1317.7 kg. 中间产物 对羟基硫代苯甲酰胺： x3=1610.0 kg.2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯：x4=2

26、617.6 kg.2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯：x5=2710.4 kg.2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯：x6=1579.3 kg.2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯 ：x7=1316.6 kg.第五节 主要数据一览表主要数据物料量备注对羟基苯腈（kg）1317.7硫氢化钠1768.12-氯乙酰乙酸乙酯1724.0水（l）乙酸乙酯（l）提取剂盐酸（l）调节phnaoh（l）中和以及调ph异丙醇重结晶乙腈催化剂多聚甲醛2084.7异丁基溴 kg1294.2盐酸羟胺 kg315.1参考文献1 陈

27、艳，罗宇，吕伟.非布索坦的合成j.中国医药工业杂志，2009，40(1)：1-5.2郑凡，钱珊，吴勇，等.非布索坦的合成j.中国医药工业杂志，2009，40(10): 726-727.3张印广，朱雄，张奕华。抗痛风药非布索坦的合成j.中国药物化学杂志，2010，20（4）：282-284.4张静，刘新月，杜小莉.抗痛风新药非布索坦j.中国药学杂志，2010，45(15)：1197-1198.5 唐春雷，王德才，陈姝，黄昕明.新型抗痛风药物非布索坦j.中国新药杂志，2009，18(7)：577-581.6 watanabe k, yarino t. production of 2-(4-alko

28、xy-3-cyanophenyl ) thiazole derivative: jp,10045733p. 1998-02-17.7watanabe k,yarino t,hiramatsu t.production of 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)thiazole derivative:jp,10045733p.1998-02-17.8 seggel mr , yousif my , lyon ra , et al . a structure-affinity study of the binding of 4-substitutedanalogsof1-(2，5-

29、dimethoxyphenyl)-2-amlnopropaneats-ht,serotonin receptors j.j med chem ,1990,33(3):1032一10369 curphey tj . thionation with the reagent combination of phosphorus pentasulfide and hexamethyldisiloxanej.jorg chem ,2002,67(18):6461一6473.10hasegawa m. a facile one-pot synthesis of 4-alkoxy-l , 3-benzened

30、icarbonitrilej. heterocycles,1998,47(2):857一864.郑凡 1snchez-lozada lg,tapia e,bautista-garcia p,et al.effects of febuxostat on metabolic and renal alterations inrats with fructose-induced metabolic syndromej.am jphysiol renal physiol,2008,294(4):f710-f718.2张媛.抗痛风药febuxostatj.药学进展,2005,29(3):141-142.3

31、陈艳,罗宇,吕伟.非布索坦的合成j.中国医药工业杂志,2009,40(1):1-5.4武缄,王春辉,李松,等.抗痛风药物febuxostat的合成j.药物化学杂志,2008,18(4):259-262.5watanabe k,yarino t,hiramatsu t.production of 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)thiazole derivative:jp,10045733p.1998-02-17.6tanabe m,minojima t,matsumoto k.production ofthiobenzamide derivative:jp,11060552p.1999-03-02.7hasega