芳氧苯氧羧酸类旋光性除草剂的研究进展

1、芳氧苯氧羧酸类旋光性除草剂的研究进展.农化新世纪文摘超链1前言当前手性农药受到人们的广泛关注,因为在消旋体的农药中,其中一半可能是没有活性的,用于农田既污染了环境又浪费了资源.西欧一些国家已经立法.对具有手性的农药一定要使用其具有生物活性的单一异构体以保护环境.单一高活性手性体以较低的剂量达到较高的药效.减少了农药的使用,在避免药害的同时,节省了一半以上的原料,满足了社会可持续发展的要求,提高了经济效益.因此,手性农药成为近几年来增长最快的农药品种之一.据统计,目前商品化的650余个农药品种中,手性农药已占到170多种,约占世界农药市场的25%左右.尽管单一异构体在法规,知识产权及经济方面都有

2、着潜在优势.但是目前大部分手性农药品种还是以消旋体形式出售,单一异构体农药只占7%左右.但由于单一异构体所具有的药效高,用量少,三废少,对环境生态安全等优势.其在农药家族中所占的比例将会越来越大芳氧丙酸羧酸酯类除草剂是单一异构体具有高药效的典型代表,在手性农药中占有相当大的比例.这类除草剂都有一些手性中心,其中rf_)一异构体能有效地抑制靶酶活性,阻断杂草体内生长素和赤霉素的形成,表现出很高的除草活性,而s(+)一异构体则基本无效,两者药效相差812倍.2芳氧苯氧丙酸酯类(app)旋光性除草剂发展过程芳氧苯氧丙酸酯类fa除草剂是最早开发成功并广泛用于农林业生产的一类有机选择性除草剂.此类除草剂

3、显示的选择性,传导性及杀草活性成为其后除草剂发展的ccic.ci基础.20世纪70年代,道化学公司,用吡啶基替换2,4_d结构中的苯环得到了吡啶氧乙酸类化合物.进一步结构优化后开发出dowco233,与此同时日本石原产业将2,4一d与二苯醚类结构结合起来,开发了第一个app类除草剂禾草灵.1971年hoechst公司进一步优化也独立开发了禾草灵,并于1972年首先申请了专利,1975年将其商品化.此后此类除草剂得到迅速发展,世界许多农药公司在原有模式结构的基础上对其进行结构修饰和改造,在开发过程中发现:当吡啶氧基替代苯氧基时,得到了一系列活性更高,选择性更好的除草剂.1976年石原公司推出第一

4、个含吡啶环的app类除草剂,设计并合成了化合物si,i501,该化合物对禾本科杂草的活性比禾草灵高10倍以上,后经结构优化开发出吡氟禾草(fluazifopbuty1).鉴于吡啶氧基化合物合成工艺的复杂性,人们开始将目光转向稠合杂环,hoechst公司又第一个申请了含稠合杂环的app专利,并开发出了商品化品种威霸(fenoxapropethy1).道化学公司,日产化学公司分别研制出吡氟氯禾草灵(1lal0xyfl0p_methy1),喹禾,.(quizalofopethy1)等.进入20世纪80年代,这一发现鼓舞了各大公司的研究兴趣.除了含苯并噻唑杂环的app以外,先后报道了含喹啉基,喹喔啉基

5、,苯并咪唑基,吡啶并噻唑基,吡啶并吡啶基的app等一系列新型化合物,其中已经商品化的有禾草克(quizalofopethy1)等.其研究开发过程示例如下:cc文摘超链dowc233道尔公司i9730lct二>-一一sl-501日本石原0c:.:clcc:fluazip?buly1日本石原l9803芳氧苯氧丙酸酯类(app)旋光性除草剂近期发展动态到了20世纪90年代,已商品化的app类除草剂应用更加广泛,如由novartis开发的炔草酯(clodinafop),1991推向市场,用于苗后茎叶处理,适用于多种作物,除恶性禾本科杂草.1992年由美国陶氏农业科学公司开发的千(cyhalofo

6、pbuty1),1996年推向市场.用于稻田芽后除草.对app类除草剂的研究也随之深入,出现了基于acc酶的设计研究,研究证明:芳氧苯氧丙酸酯类(app1除草剂与丙二酸单酰一辅酶a束缚,而不是辅酶(coa),这说明辅酶a的部位与除草剂作用部位有一定距离.因此可以合成除草剂的辅酶a缀合物作为多作用靶点的抑制剂,以提高活性.为此制备了禾草灵吡氟禾草灵的辅酶a硫酯.发现它们对植物体accase抑制作用比原除草剂强,同时许多新的含杂环芳基的app也相继有报道.代表性化合物结构如下:c防除猪殃殃h-cooch菌前,防除芥子,看囊娘等d苗前苗后防除一(多)年禾本科杂草.cn(h苗后防除马唐.看衰娘.麦仙翁

7、.用于大豆田研究表明,将芳氧苯氧丙酸酯类(app)除草剂与环己烯酮类化合物的分子结构进行对接,合成出了对acc抑制作用更强的化合物.从而创制出一类芳氧苯氧丙酸与环己烯酮肟的环状结构相结合的新型化合物环三酮.结构式如下:oo-;haloxyfop-methyl道尔公司1981一农化新世纪fcnoxaprop-cthyl赫司特1982quizalofop-othy1日产化学公司1983该化合物左边为芳氧苯氧丙酸酯类结构.右边为环己烯酮类结构.此类化合物与acc的束缚性比环己烯酮类除草剂高100倍,比芳氧苯氧丙酸类除草剂高110倍,有望成为开发高活性品种新的研究领域.4具有光学活性的芳氧苯氧丙酸酯类

8、(app)除草剂的主要制备方法考虑使用及环境保护,含有手性中心的化合物拆分是今后除草剂合成的必然趋势.早在1953年.在研究植物生长调节剂的立体化学中发现,2_甲4-氯丙酸只有对映异构体具有除草活性.在1987年合成了2_甲4-氯丙酸的纯or)xc映异构体并商品化.近年来.芳氧苯氧丙酸类除草剂的大多数品种已生产出纯有效体的原药及其制剂,如精吡氟禾草灵,精喹禾灵以及高氟吡禾灵等.制备单一体手性农药通常有下列两条途径:消旋体拆分与定向合成.消旋体拆分又分为生物酶法,成盐重结晶法,制非手性衍生物分离法,优势结晶法和物理机械分离法等.定向合成法也可分为酶定向催化合成和手性试剂定向催化合成法.当然在整个

9、拆分或定向合成过程中也可以是两种途径的结合.有些步骤是定向合成,有些步骤是拆分或差向异构化.具有光学活性的芳氧苯氧丙酸酯类(app)除草剂的制备也有多种方法.笔者主要介绍利用天然手性原料l(+1一乳酸定向合成的方法.根据原料的性质不同.可以通过两条不同的工艺路线生产具有光学活性app类除草剂.即:s一(一)一o【一取代丙酸酯与芳氧基酚反应合成法和芳基卤化物与rf+12一(4一羟基苯氧基)丙酸酯反应合成法.4.1s-f一卜o【一取代丙酸酯与芳氧基酚反应第一种方法是基于丙酸的sf_1一o【一取代物与芳氧基酚(或盐)的反应,经sn取代反应历程进行,手性底物发生构型翻转得r构型产物.该反应是在无机碱存

10、在下的有机溶剂中进行.反应常用的溶剂为丙酮,甲乙酮,乙醇或丁醇等.常用的碱为碳酸钾,80120%回流212h不等.若用酚盐反应可以在室温下进行.根据合成目标物不同以及使用的原料的差别选择不同的条件进行.该方法的优点是在较后的反应步骤将手性碳原子引入分子结构中,减少了反应过程中单一异构体的外消旋化,保证了产品的光学纯度.但是该法中成本较高的.j曩.农化新世纪杂环中间体消耗较大.导致生产成本较高.以旋光性除草剂精喹禾灵的合成为例:从2.6一二氯喹嗯啉出发.先与对苯二酚反应.得到中间体6一氯一2_-(4_羟基苯氧基)喹啉,最后与s(_)对甲苯磺酰基乳酸乙酯和6一氯-2一羟基苯氧基)喹啉反应得到精喹禾

11、灵.该合成工艺共三步反应.所有原料立足于国内.目前国内生产厂家基本上都采用这条路线.但其最后一步缩合不能一次性使产品含量达到95%以上.需要重结晶,而且产品需要进行脱色处理.总收率达到70%以上,经处理后含量方能达到95%以上.4.2芳基卤化物与r滞羟基苯氧丙酸酯反应第二种方法是利用利用芳基卤化物与相应的ef+12_-(4_羟基苯氧基)丙酸酯或其盐的反应.该方法是在反应的最后步骤引入杂环.因此能降低生产成本.但是由于反应开始即将手性碳原子引入分子结构中.对最终产品的光学活性有较大影响.以旋光性除草剂精盖草能的合成为例:以s+1一乳酸为原料.通过和甲醇发生酯化反应.然后再与对甲基苯磺酰氯发生反应

12、,最后与对苯二酚,2,3一二氯-5_-(三氟甲基卜吡啶发生醚化反应.在装有温度计,恒压滴液漏斗,搅拌器的四颈烧瓶中,加入2,3一二氯一5一(-氟甲基)一吡啶,加人二甲亚砜(dmso),碳酸钾,在常温下,混合物搅拌反应,然后加入溶解于二甲亚砜的r一(+)一2一(4一羟基一苯氧基)一丙酸甲酯,为溶剂的冷却到室温.用水稀释,用乙醚萃取,合并乙醚层.用无水硫酸钠干燥.最后减压蒸馏.脱去乙醚.得到产品.其含量94%.收率88%.5中间体的制备从上述制备方法可以看出.如何合成具有高光学活性中间体4_芳氧基苯酚和r(+4_羟基苯氧基)丙酸酯.对于提高产品光学纯度有至关重要的作用.5.1中间体4一芳氧基苯酚的

13、制备文献报道通常使用对苯二酚与卤代芳烃反应制备.于强极性溶剂中,强碱存在下反应.由于对苯二酚在碱性条件下非常容易氧化.因此需要在氮气保护下进行反应.同时为了使反应只在一个羟基上进行.通常对苯二酚需要过量2-5倍.为防止双烷基化.也可以在对苯二酚中引入保护基.反应完成后再脱去.保护基为烷基时,可以用溴化氢脱去:保护基为苄基时,可以用hr/pd(c)/i,去.5.2中间体r_2一(4_羟基苯氧基)丙酸酯的制备r(+)-2一一羟基苯氧基)丙酸酯由对苯二酚与取代丙酸酯反应进行合成.当x为卤素时.以s斗乳酸为原料.得到光学纯2一卤代丙酸及其酯.再与对苯二酚反应得到r一对羟基苯氧基丙酸酯.当x为对甲苯磺酰

14、氯或甲基磺酰氯时,首先以s_(_)_孚l酸为原料,通过和醇(甲醇,乙醇,正丁醇)发生酯化反应.然后再与对甲基苯磺酰氯发生反应,得到s-对甲苯磺酰乳酸酯.最后与对苯二酚得到r埘羟基苯氧基丙酸酯.这两种方法关键都是在最后一步反应中如何选择合适的反应条件和物料配比.以防止对苯二酚两边都醚化的副产物和异构体外消旋化.从而得到高光学纯度的r一对羟基苯氧基丙酸酯.通常只能增加对苯二酚的量尽量减少该副产物,但副产物总会存在,且很难从产物中分离,同时过量对苯二酚后处理也是一个严重的问题.故此种方法在工业生产中仍有不足.但是当光学纯2一卤代丙酸及其酯与对苯二酚反应时,离去基团是氯离子,而s-对甲苯磺酰乳酸酯与对

15、苯二酚反应时.离去基团是对甲苯磺酰或甲基磺酰基.后者将对甲苯磺酸或甲基磺酸留在产品中.如何除去是后处理中一个很在重要的问题.相比较而言.前者较有工业价值.笔者主要介绍光学纯2_卤代丙酸及其酯的合成.5.3光学纯2一卤代丙酸及其酯的合成l1手性起始原料法合成由于乳酸结构中带有羧基而使乳酸不易直接进行羟基氯化.一般使先对乳酸酯化后再进行氯化.早在1980年john就已经发现可以用2氯丙酸直接酯化后.通过二氯亚砜氯化以及吡啶催化剂进行构型转换后就可得到r_2-n酸酯.1991年pascal等人又发现在反应中加入一些无水醚作溶剂.可以提高光学纯度.21生物酶和细菌法合成由于化学合成法具有不可确定的消旋竞争因素.要得到单一的对映异构体是不容易的.必须通过寻找一些只和外消旋体中的某一个对映异构体发生反应的催化剂,从而达到不对称合成的目的.gerald等人曾用脂肪酶合成得到光学纯的卤代丙酸.31不对称法合成angibaud等利用一些便宜的无毒性的手性助剂不对称合成了光学纯的氯丙酸,toda等也将氯丙酸的外消旋体与联菲在室温下放置得到主客体的混合物.后经过加热得到光学纯度几乎为100%的氯丙酸.合成路线中最具代表性的是酶催化选择性脱氯生产so【一氯丙酸工艺.得到含量大于99%,光学活性大于90%的s一氯内酸.6展