成人急性淋巴细胞白血病的干细胞移植治疗

1、成人急性淋巴细胞白血病的干细胞移植治疗,ALL概况 1.ALL占成人急性白血病的15%-20%。 2.60%的ALL患者小于20岁。,3.85-90%的ALL化疗后完全血液学缓解。 4.3年DFS约30-35%。 5.缓解后ALL复发是影响疗效的主要问题 异基因造血干细胞移植是治疗ALL最有效疗法。,成人ALL预后因素 诊断时年龄35岁； 1. 白血病计数30109/L 2.（B-ALL）或 100109/L（T-ALL）； 免疫分型为pro-B或early-T ALL； 3 复杂的细胞遗传学异常如t（9；22） t（4；11） t（8;14）/MYC/IGH+，低亚二倍体/近三倍体等； 4

2、诱导治疗后MRD仍10-3 具有一项以上不良因素的患者为高危组，反之则为标危组。其中细胞和分子遗传学异常以及MRD监测是最有意义的预后因素。,Allo-HSCT治疗成人ALL,1、ALLO-HSCT已成为治愈ALL的有效方法。 2、移植物抗宿主病（GVHD），移植相关死亡率（TRM）限制了Allo-HSCT的应用。 3、NCCN至今没有关于ALL的治疗指南。 4、英国MRC/ECOG研究结果的为成人ALL治疗提供依据。,成人ALLO-HSCT的时机选择,成人ALL-HSCT的时机,多中心临床研究结果显示 Goldstone AH等（Blood 2008；111：1827） Cornelisse

3、n 等（Blood 2009；113：1375） 1.CR1期的标危患者进行allo-HSCT较化疗或自体移植可获得较大的益处。 2.年龄偏大的高危患者来讲，移植相关死亡率可能会抵消复发风险的降低，影响总体生存。,成人ALL-HSCT的时机,3. CR1期进行allo-HSCT其5年EFS明显高于 化疗/自体移植的患者（60% 对42%）。 CR2 ALLO-HSCT疗效优于传统化疗。 ALLO-HSCT是否作为一线治疗选择待评估。,成人ALL -HSCT的时机,成人ALL-CR1进行allo-HSCT疗效优于CR2 NMDP多中心研究结果,成人ALL -HSCT的时机,2007年美国血液学年

4、会给出了55岁以下成人ALL根据风险分层进行allo-HSCT的建议： 10-3），CR2，或原发难治ALL)患者，只要有HLA相合供者均推荐allo-HSCT。 有移植中心建议：所有的患者在CR1即进行allo-HSCT，卫生经济分析证明，在CR1进行allo-HSCT具有较好的效价比。,ALL的非血缘移植问题,1. 25%-30%患者找到HLA相合同胞供者 2. 国内70%患者可以在骨髓库找到HLA一致供者。 3. 90%患者可以找到HLA单倍体相合供者。 移植技术和支持治疗技术进步提高了ALLOHSC疗效，供者来源已经不是限制ALL选择ALLO-HSCT的限制。,ALL的非血缘移植问题,

5、目前，ALL-CR1非血缘移植疗效已经接近同胞供者移植，非血缘移植具有显著的GVL效应有利于减少复发。,同胞与非同胞比较,ALL非血缘移植远期疗效高于其他,ALL的单倍体移植问题,ALL的单倍体移植问题,单倍体移植拓展了供者来源，90%以上患者可以获得供者来源。 单倍体移植的优越性 1.快速找到合适供者 2.根据年龄，性别，疾病状态和供受者KIR基因型多 方面因素选择供者。 3.可以控制移植物细胞成分 4.开展移植后细胞治疗 5.较强的GVL效应,ALL的单倍体移植问题,单倍体移植的临床疗效 国外报告 移植后TRM较高，不作为一线治疗选择。 国内报告 单倍体移植疗效接近HLA全相合移植，3年D

6、FS59.7%（SR）和24.8%（HR）. 厦门中山医院 2003.12011,12年来完成单倍体ALL异基因移植29例,其中半相合移植11例,均为高危患者,三年以上生存6例.长期其生存54%.主要死因为感染,排斥,复发.,ALL的单倍体移植问题,ALL单倍体移植问题 植入失败率高，造血重建慢，GVHD较重 免疫重建延迟，致死感染率高，移植相关死亡率高 提高疗效的途径 提高移植物中HSC数量 移植物中T细胞去除 PBSC/G-BM联合移植 预防性DLI or 干细胞输注 过继免疫治疗（MSC，NK，Treg）,成人ALL的减低剂量预处理,成人ALL的减低剂量预处理,成人ALL的减低剂量预处理

7、,1.适用于老年，体弱，有合并症患者，降低移植相关死亡，使更多患者获得移植机会 2.RIC在ALL的疗效不佳，受者体内MRD水平决定复发 GVL效应较迟，不能阻止ALL进展,成人ALL微小残留病问题（MRD）,成人ALL微小残留病问题（MRD）,MRD检测的作用 1.评估分子水平的CR及治疗反应性 2.监测分子水平的复发指导治疗 3.个性化治疗指标,MRD监测作用,GMALL研究结果 1.诱导化疗CR后高强度化疗巩固后MRD10-4定义为高危ALL. 2.任何时间发现MRD升高大于10-4均提示复发（66%-88%），晚期发现MRD升高大于10-4更有价值 3诱导化疗后MRD阴性并被2种不同方

8、法反复证实，ALL属低危。 Allo-HSCT后MRD是预测复发的重要依据。,成人ALL的移植物抗白血病效应,成人ALL的移植物抗白血病效应,GVL效应在ALL患者中尚不明确 复发率比较URDSib-SCTAuto-SCT aGVHD,cGVHDnoGVHD 表明有效应 移植后减少免疫抑制剂适用可以减少复发,成人ALL的移植物抗白血病效应,ALLGVL效应与肿瘤负荷有关 患者CR移植效果好 CR1移植效果好 MRD检测利于预告复发 MRD增高时及时适用GVL治疗,Ph阳性的ALL移植问题,Ph阳性的ALL,Ph+ALL在成人ALL中占20%-30%，随年龄增加增多， 儿童ALL占5%以下。 P

9、H+ALL诱导化疗CR率与普通ALL无显著差异，但缓解 后中位生存时间短（5-6月），长期生存！）%，预后极差。 Ph+ALLCR后接受ALLO移植疗效不佳，五年OS34%， CR1 30%-60%, CR2 5%-17%,伊马替尼和化疗联用，血液学CR率95%，分子生物学CR率达50%以上，OS约为60%，达到甚至超过了未使用伊马替尼患者接受Allo-HSCT的疗效。 存在问题 1、伊马替尼是否可以替代异基因移植 2、异基因移植后是否需要伊马替尼维持,Allo-HSCT移植前给予imatinib治疗减少CML融合基因表达，减低移植后复发，提高疗效。,主要因素 移植前应用于诱导缓解使肿瘤负荷减到最小，从而可提高移植后的无病生存率 预处理过程中加用伊玛替尼可协同放化疗更多清除残留白血病细胞（MRD），从而减少移植后的复发率 移植后的维持治疗，对清除MRD，减少复发有重 要意义,ALL移植结论 ALLo-HSCT是有效的治疗成人ALL方法 GVL效应可清除ALL残留细胞 ALL在CR1阶段尽早移植 高危ALL，CR1移植明显提高无病生存，减低复发率 标危ALL可以根据供体情况和移植中心经验选择移植时机。,成人ALL方向 减少相关死亡 HLA配型 预处理 支持治疗（一级预防） 扩大供者来源 非血缘移植 单倍体 扩大适应症