血脂异常的药物治疗

1、血脂异常的药物治疗摘要 目的: 高血脂是导致冠心病的主要因素，调节血脂到适当范围，能显著降低心血管事件的发生率。本文综述了近年来用于临床的降脂药物，降脂药物的联合应用以及新的药物作用靶点。为临床合理选择提供参考。方法：参阅国內外大量相关文献，进行归纳和总结。结果：按药物不同的作用特点可分为：胆固醇生物合成酶抑制剂、苯氧酸类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、多不饱和脂肪酸类、其它非中药类以及中药类的降血脂药物。他汀类药物使用广泛，占据降血脂药物市场的60%，它是血脂异常治疗的基线和主线药物。结论：目前，临床调脂是以降低血浆ldlc水平为第一目标，他汀类药物是降低ldlc幅度最大的药物。贝特

2、类是降低血中甘油三酯最显著的。在升高hdl-c水平方面，烟酸类仍然是效果最突出的药物。临床有他汀类联合贝特类、烟酸类或依折麦布应用，但目前的研究还不能证明联合应用较单用他汀，心血管事件发生率减少。联合用药只是二线选择。在生活方式的改善、饮食治疗、体育锻炼的基础上，有针对性的选用降脂药物，不仅医学指标显著降低，而且大大减少cv事件的发生。关键词 血脂异常；他汀；贝特类药物；烟酸类药物；依折麦布；联合调脂；酰基辅酶a-胆固醇酰基转移酶；胆固醇酯转移蛋白；磷脂转移蛋白drug therapy for dyslipidemiaabstract objective：hyperlipidemia is a

3、 leading cause of coronary heart disease, regulation of blood lipids to the proper scope, can significantly reduce the incidence of cardiovascular events. this article reviews recent used in clinical medicine, lipid-lowering drug combination as well as new targets of drug action. the rational choice

4、 to provide reference. methods：refer to the literatures, and summarize the summary. results：according to the different characteristics of drug action can be divided into: cholesterol biosynthesis inhibitors, phenoxy acid, nicotinic acid, cholesterol absorption inhibitors, cholic acid chelating agent

5、, polyunsaturated fatty acids, other than the category of traditional chinese medicine and traditional chinese medicine class of hypolipidemic drugs. statin use is extensive, occupy the hypolipidemic drug market in 60%, it is the treatment of dyslipidemia in baseline and the main drug. conclusion：at

6、 present, clinical lipid regulation is to reduce plasma ldl-c levels for the first goal, statins are reduced ldl-c range is the biggest drug. fibrates reducing the triglyceride in blood is the most significant. in the elevated hdl-c levels, nicotinic acid is still the most prominent drug effect. the

7、 clinical of statins in combination fibrate, nicotinic acid or ezetimibe application, but the current research cannot prove that combined application of than the single use of statins, cardiovascular event rate reduction. combined medication only second-line choice. in the change of way of life, die

8、t therapy, exercise basis, targeted use of lipid-lowering drugs, not only medical index decreased significantly, but also greatly reduces the cv events.key words lipid abnormalities； statin； fibrates； nicotinic acid drugs； ezetimibe； combined lipid lowering； acyl coenzyme a: cholesterol acyltransfer

9、ase； cholesterol ester transfer protein；phospholipid transfer protein随着人们生活水平的提高，高糖高脂饮食摄入增加，以车代步又使运动量减少，高脂血症（hlp）的发病率由此也越来越多。流行病学研究已证实hlp与动脉粥样硬化（as）密切相关。大量研究显示，hlp是缺血性脑中风、包括心肌梗死、心脏猝死在内的冠心病主要的危险因素。积极治疗hlp不仅可降低心血管事件的发生率及总死亡率，而且可以减少as的发生，减慢了as发展。hlp又称血脂异常，临床测定空腹血清中的总胆固醇（tc）、低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c）、甘油三酯（tg）、及高

10、密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）水平来判定。当tc、ldl-c、tg中至少有一项高于正常范围，或（也可同时）hdl-c低于正常范围，即可诊断为血脂异常。tc、tg、极低密度脂蛋白胆固醇（vldl-c）、ldl-c、脂蛋白alp(a)、载脂蛋白b（apob）升高与冠心病（chd）发病呈正相关，hdl-c、载脂蛋白a（apoa）升高与chd发病呈负相关。根据发生异常改变的血脂成分的不同，一般高脂血症可分为4型：仅有tc升高的高胆固醇血症、仅有tg升高的高甘油三酯血症、tc和 tg同时升高的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。一系列前瞻性临床试验结果表明，应用调脂药物降低tc、tg、ldlc水平和升高

11、hdl-c水平的同时，可显著降低as与chd的发生率和患者死亡率1。因此，调脂药物在临床上愈来愈多地被使用和重视。按药物不同的作用特点进行分类，包括胆固醇生物合成酶抑制剂、苯氧酸类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、多不饱和脂肪酸类、胆酸螯合剂、其它非中药类以及中药类的降血脂药物。1 胆固醇生物合成酶抑制剂（也可称为：hmg-coa还原酶抑制剂）他汀类药物是体内胆固醇合成限速酶即hmg-coa还原酶（羟甲基戊二酰辅酶a还原酶）抑制剂，通过竞争性抑制此酶，阻断胆固醇生物合成，反馈性地使肝细胞表面ldl受体数量和活性增加，ldl被肝脏摄取增加，代谢清除增加。这类药物可使血tc降低2535，ldlc减少30

12、-40，但对降低tg和升高hdlc的疗效略差，是临床上治疗高胆固醇血症的首选。 我国的队列研究表明，tc或ldl-c升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素之一。资料显示，tc水平降低1%，心肌梗塞（mi）的发生率可以降低2%。降脂达标已成为防治冠心病和缺血性脑卒中的核心策略，而以降低ldl-c为首要目标。经过他汀类药物治疗2，ldl-c每下降1mmol.l-1，主要冠脉事件可以减少约23%。他汀类药物被视为血脂异常药物治疗的基石，占据降血脂药物市场的60%。一系列的降脂试验有力论证了他汀类是降脂最确切的一类药物,并且在冠心病及相关疾病一、二级预防中有重要意义。 近年来许多临床及实验研究证

13、实他汀类药物有抗炎作用，可显著降低冠心病患者血浆c反应蛋自（crp）水平，在改善冠心病预后，预防冠心病急性事件发生有重要作用。另外还有改善血管内皮功能、抗氧化、降低血小板活性和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞凋亡，改善心功能、刺激骨形成、改善认知、抗肿瘤等作用，均对疾病的治疗可能产生深远的意义3。 越来越多的实验数据表明4，他汀类药物具有独立的降压作用，其机制是：改善细胞内皮功能，使血管紧张素型受体数量和活性降低，调节细胞色素p450酶的代谢途径。随着医学的发展，人们逐渐认识到高血脂是诱发冠心病和高血压的主要危险因素之一。ascot研究5证实，对于血脂没有明显升高的高血压患者，在常

14、规服用降压药的同时联合他汀类治疗，可使脑卒中进一步降低27%，冠心病进一步减少36%。由此，在临床上出现了氨氯地平阿托伐他汀钙这样一类复方制剂，它们的使用和推广对治疗高血压以及高血压伴高血脂具有积极意义。 目前临床上应用的他汀类药物有：洛伐他汀、辛伐他汀（舒降之）、普伐他汀钠（普拉固）、氟伐他汀、阿托伐他汀钙（立普妥）、瑞舒伐他汀钙（可定）及匹伐他汀钙。匹伐他汀（pitavastatin）是第三代他汀类药物，是目前国际临床应用中降血脂效果较好的他汀类药物之一，它1毫克起效, 不与其他常规药物竞争代谢,具有高效、安全、耐受性良好的特点，已被制药界誉为是“超级他汀”。匹伐他汀具有显著降低ldlc效

15、应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀。瑞舒伐他汀（rosuvastatin）也是一种高效他汀。与目前的其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀对hmg-coa还原酶抑制作用最强，对降低ldlc的水平更有效，还能显著降低tg和提高hdl-c，其安全性高于市场上现有的其他他汀类药物。saturn是研究瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d对高危患者动脉粥样硬化进展的影响。结果提示：在逆转冠状动脉粥样斑块上，瑞舒伐他汀较阿托伐他汀强。 比较氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀钙5种他汀类药物治疗高血脂症的成本-效果。结果：辛伐他汀疗效最好，成本-效果比

16、最低6-7。小剂量国产辛伐他汀（10mg/天）治疗hlp，能够达到目标水平，效果显著、持久，药物不良反应少，尤其无肝脏不良反应，并且经济、方便、病人依从性好。 常规剂量他汀类药物对肝脏影响并不大，并且利于肝细胞内脂肪的消退，因此，可用于治疗合并脂肪肝的hlp。他汀类药物常规剂量下长期使用安全、有效，严重副作用少。他汀类药物的不良反应主要包括肌肉损害和肝脏损害。肝脏损害大多表现为无症状的一过性转氨酶轻度升高，他汀引起肝酶升高的发生率很低，仅0.5%-2%的患者在治疗期间出现肝酶升高，其中70%的患者在不改变原他汀类药物治疗的情况下，肝酶可自行恢复正常。当肝酶升高小于或者等于3倍正常上限（uln）

17、时，不需调整剂量。肝酶升高大于3倍uln时，在除外其他原因的情况下可以根据情况选择密切观察继续使用、减量或停药。美国脂质学会（nhl）他汀安全性评估工作组的报告给人们以新的启示：在使用他汀治疗过程中所引起的肝酶升高不是肝损害的表现，很可能是肝细胞内胆固醇降低的药代动力学反应。临床上以监测肝酶来判断肝损害将可能使需要他汀治疗的患者失去他汀治疗的机会，导致心血管（cv）事件发生率增加。针对目前过于考虑他汀类的肝脏毒性而限制了它们的使用，这一报告无疑使人们对它们的安全性有了更进一步的评价，有利于风险管理和心脑血管获益。肌肉损害是他汀类药物的另一类不良反应，主要包括肌痛、肌病和横纹肌溶解三种形式。以肌

18、痛最常见，在临床实践中发生率可达0.3%33%，大部分患者可以耐受，不需停药或减量。肌病的发生率约为0.01%，横纹肌溶解症罕见。他汀类药物对肌肉的损害与剂量密切相关。服药过程中磷酸肌酸激酶（ck）升高10uln时或发生横纹肌溶解时应立即停用他汀类药物。药物间的相互作用也是他汀类不良反应发生的重要原因。阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀是cyp3a4酶的底物，cyp3a4抑制剂占有临床用药70%以上，有：伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地高辛、华法林、胺碘酮、奈法唑酮等。当它们一起合用时，横纹肌溶解症的发生危险性增加。regress，reversal，establish，astero

19、id等研究表明他汀类药物在积极降低ldlc的基础上，强化降脂治疗具有延缓、阻止甚至逆转动脉粥样硬化斑块的作用8。但使用大剂量他汀也带来了安全隐患。为此fda警告医生不要对新患者启动辛伐他汀80mg治疗，并警惕仍在服用该药物的患者的肌肉毒性风险。2011年发表在journal of the american medical association杂志上的一篇荟萃分析提出接受高剂量他汀治疗的患者糖尿病风险增加了12。2 苯氧酸类苯氧酸类药物在降低ldl-c方面不及他汀类药物强，但它在降低tg方面作用显著并升高hdl-c，适用于糖尿病（dm）及代谢综合征（ms）伴血脂异常者。 苯氧酸类药物又称贝特类

20、药物，主要有：氯贝特（clofibrate）、非诺贝特（fenofibrate）、苯扎贝特（bezafibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）和环丙贝特（ciprofibrate）。能激活过氧化物酶体增殖活化受体-（ppar-），增加脂蛋白酯酶（lpl）、apoa等基因的表达，降低apoc转录，加速血脂的分解。同时又能使肝脏脂蛋白的合成减少。并且还有抗凝血、抗血栓、抗炎作用，共同发挥抗as效应。 fenofibrate属第2代苯氧芳酸类药物，能显著降低血中升高的tg、降低血中tc及中度升高hdlc水平等调节血脂异常的作用。在贝特类药物中，它是被应用最多的，可作为二线调脂药主要治疗高甘

21、油三酯血症和低高密度脂蛋白血症。非诺贝特微粒化胶囊比标准化胶囊调血脂作用更强，微粒化胶囊降低了每日非诺贝特的剂量及用药次数，同时未发现明显不良反应，更有利于老年患者服用。非诺贝特致adrs多发生在大于40岁年龄段，adrs主要涉及骨骼肌肉系统、消化系统、泌尿生殖系统、过敏反应，及时处理者预后良好。3 烟酸类 烟酸属b族维生素，大剂量的烟酸具有显著的降脂作用，它不仅能够降低tc、ldl及tg，同时还能够升高hdl，是目前升高hdl-c最有效的调脂药物。烟酸对动脉粥样硬化新的危险因素lp(a)也有明显的降低作用。烟酸抑制脂肪组织内的甘油二酯酶活性，从而减少脂肪组织中游离脂肪酸的动员，使肝脏合成tg

22、的原料减少，肝脏vldl的分泌下降；另一方面，烟酸增强lpl活性，促进血浆tg水解，降低血浆vldl浓度。烟酸升高hdl-c可能与烟酸增加肝脏载脂蛋白a-i（apoa-i）的合成和释放有关。烟酸对tc和ldl-c的降低作用可能与药物抑制肝脏vldl颗粒的分泌，使血浆vldl颗粒减少，从而使vldl向ldl的转化减少有关。目前，烟酸主要被用于（在他汀类使ldl-c达标后）治疗低hdl-c血症和高甘油三酯血症。烟酸的主要不良反应是颜面潮红，发生率约为18%。nispan是一种烟酸緩释制剂，它的出现，克服了烟酸生物半衰期短的弱点，并通过降低峰值浓度，减少服药次数，而提高了药物的耐受性和安全性。200

23、8年7月14日，欧盟委员会批准了merck公司开发的烟酸-拉罗普然缓释片（nicotinicacidlaropiprangtredaptive），用于不能耐受他汀类药物的血脂紊乱和原发性高胆固醇血症。它也可与他汀类合用增强降脂作用。拉罗普然是前列腺素d2阻滞剂，可抵消烟酸的扩张血管的副反应，提高烟酸治疗的依从性。研究证实，服用烟酸-拉罗普然缓释片较单纯使用相等剂量的烟酸缓释片者颜面潮红的发生率及其严重程度均显著下降。患者对烟酸-拉罗普然缓释片有更好的耐受性。阿昔莫司（acipimox）是烟酸衍生物，阿昔莫司能够显著降低tc、tg、空腹血糖（fpg）和餐后2 h血糖（2hpg），并能改善胰岛细胞

24、功能，显著升高hdl-c和c肽水平。本品既可单用，治疗轻度高脂血症，又可与其他降脂药物联用以提高疗效。阿昔莫司在降脂的同时又降糖的特点使它治疗型糖尿病伴高脂血症尤为适宜。当与降糖药物联用，需减少降糖药物剂量。此外，本品还可作为抗氧化药物。本品有胃肠道反应，故餐时或餐后服用，消化道溃疡者禁用。4 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布（ezetimibe）是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，该药通过抑制小肠的npc1l1转运蛋白活性，阻断了胆固醇和植物固醇的吸收，使体内胆固醇的量减少。由于抑制植物固醇的吸收，因此还是治疗遗传性植物固醇血症的有效药物。腹痛、腹泻、关节痛是其常见的不良反应；少见咳嗽、疲乏、咽痛

25、、病毒感染；极少数患者出现疼痛、痉挛和无力的肌肉、血清肌酸激酶升高、转氨酶升高、血小板减少等。5 多不饱和脂肪酸类 植物油中有较丰富的n-6不饱和脂肪酸如:亚油酸，降脂作用弱。深海鱼类和鱼油中含有大量的n-3多不饱和脂肪酸（n-3pufas）:二十碳五烯酸（epa）和二十二碳六稀酸（dha），降脂作用较前者强。2007年中国成人血脂异常防治指南9明确写明:n-3pufas中的epa+dha含量应大于85%，否则达不到临床调脂效果。研究发现10，单独给予每日34gn-3pufas药物，可使重度升高的甘油三酯（tg500mg.dl-1）下降45%。2002年aha营养委员会建议：高甘油三酯血症患者

26、可在医生指导下口服24g.d-1epa+dha。在美国，若成人血浆甘油三酯5.6mmol.l-1，即可在饮食控制基础上加用n-3pufas药物11。高纯度的n-3pufas药物可单用，也可与贝特类、他汀类合用，合用时无不良的药物相互作用。尽管如此，他汀类药物仍然是目前临床使用的多种调脂药物中临床试验证据最确凿的一类, n-3pufas药物可以作为安全有效降低甘油三酯水平的辅助用药。它的主要不良反应为胃肠功能紊乱和恶心，用药时最好与食物同服以避免胃肠道副作用。对于肝功能异常人群，用药期间尤其是服用4g.d-1时，应注意规律监测肝功能，如alt和ast；对于出血高风险人群，规律监测凝血功能也是必要

27、的。6 胆酸螯合剂 其为阴离子交换树脂，服后在肠道与胆汁酸形成鳌合物，随粪便排出，阻断胆酸的肠肝循环，加速肝中胆固醇分解为胆酸。本类主要降低tc、ldl-c，这类药物包括考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆灵）以及盐酸考来维仑。胆酸鳌合剂的服用剂量与血胆固醇水平有关，与体重无关。由于其不被吸收，故没有全身毒性。药物有特殊臭味和刺激性，常引起胃肠道反应，若便秘过久应停药。胆酸鳌合剂会影响脂肪、脂溶性维生素、叶酸吸收，故不宜长期或大量服用。应用胆汁酸鳌合剂还需注意药物相互作用，一般需在用胆汁酸鳌合剂前lh或其后4h再服其他药。考来维仑是三种药物中与胆酸亲和力最强的，因此使用剂量最低，胃肠道不良反应最

28、小，与其他药物间的相互作用潜力最低。7 其它非中药类 普罗布考降低tc、ldl-c，但同时有不利的一面即:降低hdl-c及apoa-i水平，对tg及vldl无明显影响。其降ldl机制主要与增加其清除率有关。还可降低氧化低密度脂蛋白（ox-ldl）、高敏c反应蛋白（hs-crp）、白细胞介素-1（il-1）和基质金属蛋白酶-9（mmp-9）水平，并具有一定程度的抗氧化和抑制动脉粥样硬化慢性炎症过程的作用12。特别适用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，是目前仅有的能使其降低ldl-c并促使黄色瘤消退的药物；还可作为杂合子型的辅助治疗。可用于糖尿病或肾病综合征所致的继发性高脂血症。与胆汁酸螫合剂或h

29、mg-coa还原酶抑制剂合用可增强降血清胆固醇作用，并可部分减少hdl-c的降低。常见的不良反应为胃肠道反应、头晕、头痛、血管神经性水肿及可使心电图q-t间期延长。早晚餐后服。8 中药类 血脂康、脂必妥是目前国内类似于他汀类药物的中药制剂，临床应用逐年增长。它们的主要成份是红曲。红曲代谢产物中含有hmg-coa还原酶抑制剂洛伐他汀，红曲与他汀类药物治疗hlp的主要机制相同。降脂排毒胶囊、脂欣康颗粒、荷丹片这些中成药都可用于hlp。它们主要含有：决明子、山楂、泽泻、大黄、茵陈、柴胡、何首乌、荷叶、绞股蓝、苦丁茶、银杏叶、丹参这些降脂中药。 经研究发现，车前子能有效的降低hlp大鼠血脂水平，提高抗

30、氧化能力13。螺旋藻不但具有很高的营养价值,富含蛋白质、多糖、维生素、微量元素，而且具有很高的医用价值。该药能降低tc、tg，升高hdl-c的作用，其中尤以降tg为显著14。研究显示荔枝叶、果壳、核仁和果肉含有黄酮类、酚酸类、皂苷类和多糖等多种有效成分。其中，总皂苷具有抑制病毒、调血脂、降血糖的作用 15。大蒜素很早就被开发应用于临床,它不仅具有抗菌消炎的作用，而且研究发现还有显著的降血脂、降血糖效应，且作用随剂量增大而增大。大蒜素具有较好的临床应用前景16。海带多糖显著降低血清tc、tg和ldl浓度,显著升高hdl/tc比值，明显改善血流变及微循环各项指标,并具有剂量依赖性17。姜黄素能降低

31、tc、tg、ldl-c和血清丙二醛（mda）含量，升高hdl-c含量，提高肝素化血浆总脂解酶（phta）活性18。实验证实茶多酚能改善微循环、清除自由基、较好的降脂保肝作用 19。试验证明，桑叶总黄酮（mtf）能降低hlp小鼠和大鼠的血脂水平，预防hlp的发生发展，并呈现剂量依赖性20。熊果酸是存在于植物中的一种三萜类化合物，具有抗肿瘤、抗菌、降血脂等药理作用21。降脂中药及其成份的探究为发现高效、低毒的降脂药物奠定了基础。联合调脂对于严重的高胆固醇血症或混合性血脂异常，单用他汀类药物有时不能够使血脂达标，其剂量倍增后疗效仅增加6%，同时带来成本与不良反应的增加。这就需要在他汀类应用基础上合理

32、联合作用机制不同的降脂药物来达到血脂控制的目标值，从而更有效地降低剩留的心血管风险。目前常用的治疗方案包括他汀类与贝特类、烟酸类或ezetimibe合用。他汀类、贝特类和ezetimibe都有肌肉毒性和肝脏毒性，它们的联合使用将会使这些毒性叠加，所以尤其要注意安全性，宜从各自的小剂量开始，并密切注意不良反应。vytorin（依折麦布/辛伐他汀）是一种固定剂量复方制剂，ezetimibe的作用与辛伐他汀抑制胆固醇合成的机制互补，能有效阻断胆固醇的两个来源，降低胆固醇水平。研究发现，辛伐他汀联合ezetimibe与单独口服辛伐他汀相比，血浆ldl-c水平下降15.12%，hdl-c升高1.89%，

33、tc下降13.5%，tg下降3.09%22。适用于应用大剂量他汀类药物治疗但ldl-c仍然无法达标，或者不能耐受大剂量他汀类的血脂异常患者。seas研究23报道辛伐他汀联合ezetimibe治疗癌症事件增加。但多项关于ezetimibe的研究及荟萃分析结果均表明在他汀类药物基础上加用ezetimibe是安全的。他汀联合烟酸类治疗ldl-c升高、hdl-c降低的混合性脂代谢异常，已经成为指南推荐的调脂方案。多项研究显示，患者对两药合用总体耐受性良好，有利于血脂的全面达标。arbiter 6-halts24研究结果显示：在他汀类治疗使ldl-c达标但合并低hdl-c水平的确诊冠心病患者加用缓释烟酸

34、治疗不仅使hdl-c升高18.4%，而且颈动脉内膜中层厚度（cimt）显著逆转，严重不良心血管事件显著减少。但aim-high试验25结果却显示：辛伐他汀加缓释烟酸治疗，临床心脑血管事件的发生率没有减少。正在进行中的更大规模的他汀类与烟酸合用的临床试验hps2-thrive试验将会提供进一步的研究证据。nicostatin是烟酸和洛伐他汀的复方制剂，有三种规格，2002年在美国上市，被fda批准用于治疗原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常以及先前药物治疗无效的患者。目前，在我国阿昔莫司/辛伐他汀缓释片和阿昔莫司阿托伐他汀钙控释片处于临床试验阶段。糖尿病患者典型的血脂异常表现为高tg、低hdl-c

35、伴小而密型低密度脂蛋白（sdldl）增多。accord-血脂试验26使人们发现，对于tg204mg.dl-1合并hdl-cmg.dl-1的型糖尿病患者，联合应用辛伐他汀与非诺贝特可使剩留心血管风险减少。此外，非诺贝特降低型糖尿病患者微血管风险，能改善微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，对视网膜病变也能带来临床益处。在accord-血脂试验长达.年的随访中，辛伐他汀与非诺贝特联合治疗显示了良好的耐受性和安全性。目前，临床上还有阿托伐他汀与非诺贝特的联用；瑞舒伐他汀与非诺贝特的联用。血脂异常治疗的新思路酰基辅酶a-胆固醇酰基转移酶（acat）是存在于细胞内的催化游离胆固醇与长链脂肪酸反应生成胆固醇酯的酶，

36、对胆固醇的吸收、运输和贮存有重要作用。其中，acat2大量存在小肠和肝脏细胞中，小肠上皮细胞胆固醇的酯化有利于胆固醇的吸收，而肝细胞中的胆固醇酯是合成vldl的原料。目前普遍认为，特异性抑制acat2将减少胆固醇的吸收和运输，对动脉粥样硬化的防治有积极的作用，且不会影响细胞内胆固醇代谢平衡27。到目前为止只在微生物来源的抑制剂中发现了一种选择性抑制acat2的物质，即pyripyropene a。c618h有较强的过氧化物酶体增殖活化受体ppar/双重激动活性，激动ppar-产生降糖作用，而激动ppar-产生降脂作用，药理实验也证实c618h有明显的降糖和降脂作用。它能够促进前脂肪细胞分化，并

37、且增加不同组织中lpl、脂肪组织特异的脂肪酸转运蛋白（ap2）和葡萄糖转运体4（glut4）mrna的表达28。胆固醇酯转移蛋白（cetp）通过介导脂质在不同脂蛋白之间的转运，调节脂代谢。抑制cetp的转运活性，可提高hdl-c水平，能够降低患心血管疾病的风险。anacetrapib是一种小分子唑烷酮类选择性cetp抑制剂，在名为define的iii期临床研究中，患者应用anacetrapib治疗后，ldl-c水平降低了40%，hdl-c水平升高了138%。它能安全有效地调节冠状动脉心脏病患者以及冠状动脉心脏病高危患者的脂质水平29。磷脂转移蛋白（pltp）能介导脂蛋白间磷脂的转移，对hdl和

38、vldl的代谢都具有重要的调控作用。动物试验和流行病学研究表明血浆pltp可能是治疗as的新靶标30。固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（scap）不仅能感受胞内固醇水平，而且它能够和固醇调节元件结合蛋白（srebp）结合成复合物，把srebp从内质网送到高尔基体进行蛋白裂解。它是参与体内胆固醇水平调节的重要物质。scap配体直接与scap结合，使scap失去护送srebp的能力，从而抑制胆固醇的合成并使ldl受体上调，促进肝脏对ldl的摄取和代谢 31。lomitapide为微粒体甘油三酯转运蛋白（mttp）抑制剂，用于治疗同合子家族性高胆固醇血症（hofh）。此药现处于期临床研究阶段。无并发

39、症的hlp是治疗的最佳时期。对hlp患者，根据年龄、性别、家族史、血脂水平及是否合并吸烟、高血压、糖尿病等个体化情况制定降脂目标值，按个体化降脂目标值，通过生活方式的改善、饮食治疗、体育锻炼及药物治疗，医学指标（tg、tc、体重、血压）显著降低，并且降低hlp并发心脑血管危险机率。（1）饮食治疗。调整饮食成分，使每日所需总热卡的百分比由脂肪供给的不超过30，而且其中由饱和脂肪供给的不超过710；由蛋白质供给的占1020；由碳水化合物提供的占比最高达5060；每日摄入的胆固醇量300mg，纤维素约35g，每日食盐摄入应控制在35g，不吸烟、不酗酒、饮茶宜清淡，不宜过浓。降血脂、减肥适合选乌龙茶或

40、黑茶，乌龙茶中尤以铁观音为上乘佳品，而黑茶中以普洱茶为最佳。（2）体育锻炼。运动方式可根据个人爱好以利长期坚持，运动量循序渐进以能耐受为度。最易做到的是步行，每日达到行1万步，约需1h，可分次进行。结语降低血浆ldlc水平是公认的第一调脂目标。在众多调脂药物中他汀类药物是降低ldlc幅度最大，抗as作用明确，显著减少cv事件的药物。它是血脂异常治疗的基线和主线药物。贝特类是降低血中甘油三酯最显著的。在升高hdl-c水平方面，烟酸类仍然是效果最突出的药物。临床有他汀类联合贝特类、烟酸类或依折麦布应用，但目前的研究还不能证明联合应用较单用他汀，心血管事件发生率减少。联合用药只是二线选择。在生活方式

41、的改善、饮食治疗、体育锻炼的基础上，有针对性的选用降脂药物，不仅医学指标显著降低，而且还降低了hlp并发心脑血管危险机率。参考文献1 赵文新,季红赞. 血脂异常的药物治疗进展与临床评价j. 中国药房,2005,16(10):785-787. 2 吴陈璐,赵水平. 药物联合调脂的临床应用j. 中南药学,2011,9(2):145-147.3 杨俊艳. 他汀类药物在心血管疾病治疗中的应用j. 华北煤炭医学院学报,2010,12(2):178-179.4 王一锦,徐彤彤. 他汀类药物治疗高血压的研究进展j. 医学综述,2010,16(5):725-727.5 dahlof b, sever ps,

42、poulter nr. for the ascot investigators. prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the anglo-scandinavian cardiac outcomes trial-blood pressure lowering arm (ascot-bpla)

43、:a multicentre randomised controlled trialj. lancet,2005,366(9488):895-906.6 周秀芳. 3种调节血脂药物治疗方案成本-效果分析j. 中国药业,2007,16(9):27-27.7 王忠全,丁卓玲. 4种他汀类药物治疗高血脂症成本-效果分析j. 中国药房,2007,18(26):2008-2009.8 胡大一. 2010调脂治疗领域进展j. 中国新药杂志,2011,20(15):1358-1361.9 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南j.中华心血管病杂志,2007,35(5):390-4

44、19.10 harris ws, ginsberg hn, arunakul n, et al. safety and efficacy of omacor in severe hypertriglyceridemiaj. j cardiovasc risk,1997,4(5-6):385-391.11 汪 芳. n-3多不饱和脂肪酸类药物在心血管疾病中的临床应用进展j. 中国新药杂志,2011,20(15):1408-1412.12 侯晓强,薛 飞,袁建新,等. 普罗布考对颈动脉硬化症的抗氧化和抗炎症作用j.陕西医学杂志,2008,37(12):1614-1616.13 王素敏,杨更亮,代洪燕,等. 车前子对抗高脂血症大鼠脂质过氧化作用j. 中国临床康复,2006,10(19):184-186.14 罗春燕. 糖尿病调控,ppar引你藻回健康j. 糖尿病新世界,2010,(2):70.15 邓志军,郭洁文,潘竞锵. 荔枝和荔枝核及其有效部位的药理及药效学作用j.今日药学,2009,19(5):7-9,44.16 张庭廷. 大蒜