生物技术制药

1、.,1,生物制药 （Biopharmaceutics 或Biopharmaceuticals),.,2,药物： 是用于预防、治疗、诊断或用于调节机体生理功能、促进机体 康复、保健的物质。,.,3,药物根据用途可分为： 预防药物 治疗药物 诊断药物 保健药物,.,4,三大药源： 化学药物 中草药 生物药物,.,5,一、生物学简介 二、生物药物概论 三、生物制药技术 四、生物制药的发展趋势,.,6,一、生物学简介 （一）细胞学说: 19世纪30年代，德国植物学家Matthias Jakob Schleiden 和动物学家Theoder Schwann共同创立了生物科学的理论基础 细胞学说。 指出动

2、物、植物都是由细胞组成的，细胞是有机体，按照一 定的规律排列在动植物体内。,.,7,（二）达尔文的生物进化论 1859年，英国的生物学家Charles Darwin发表了物种起源一书，确 立了进化论的概念。 Darwin认为世界上的生物并不是永恒不变的，在漫长的时期里，由于大 自然环境的变化和生物群体的生存竞争造成的压力迫使物种发生遗传上的改 变。在这种选择的环境中，新的物种不断产生，而不再适应生活环境老的物 种则被淘汰。,.,8,（三）经典遗传学 1. 孟德尔的遗传规律：分离规律和自由组合规律； 2. Morgan创立了遗传的染色体理论： 将代表某一特定性状的基因，同某一特定的染色体 联系起

3、来，创立了遗传的染色体理论。,.,9,（四） 分子生物学,1953年Watson和Crick创立DNA双螺旋模型； 从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。,JD Watson HC Crick,.,10,1958年Crick证明了DNA半保留复制和中心法则； 1961年Crick和Nirenberg发现DNA携带的遗传密码是由3 个碱基组成的三联体； 1967年Khorana和Nirenberg破译了遗传密码；,.,11,1970年, Smith, Wilcox和Kelly分离了第一个核酸限制性内切酶； 1972年, Jackson 和Berg利用限制性内切酶和连接酶，得到了第一

4、个体外重组的DNA分子，从此建立了重组DNA技术。 1975年淋巴细胞杂交瘤技术问世； 1976年世界上第一家应用生物技术开发新药的公司Genetech公司建立；,.,12,生物技术是以生命科学为基础，利用生物体的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程学相结合，对新物种进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性技术体系。,生物技术的基本要素： 1）采用现代生命科学的基础理论和技术： 涉及多个学科 研究内容广泛 2）应用生物材料或生物系统； 3）通过一定的工程系统（生产工艺、设备等） 获得产品或提供服务。,（五） 生物技术,.,13,生物技术的内容,基因工程 细胞工程 发酵工

5、程 酶工程 基因组计划引起的新兴生物技术 .,.,14,（六）人类基因组计划： 1990年开始启动，2000年6月参与该项目的各国科学家公布了在 科学史上具有里程碑意义的第一张人类基因组工作草图。,.,15,人类基因组计划在医药方面的意义： 基因治疗（gene therapy）：在基因组研究的基础上发展起来的 新型治疗方案。其利用分子生物学 技术，将正常基因直接或间接转入 细胞中以修补错误基因。 基因药物：是基因技术和基因组研究中最具潜力、最为成熟的领域。 基因芯片：是随着人类基因组计划的顺利进行而发展起来的一种新型 技术产品。,.,16,一、生物学、生物技术概述 二、生物药物概论 三、生物制

6、药技术 四、生物制药的发展趋势,.,17,二、生物药物概论 生物药物的概念 生物药物的历史与发展 生物药物的分类与临床用途,.,18,（一）生物药物的概念： 生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学、生物技术和现代药学的原理和方法，进行加工、制造而成的一大类用于预防、治疗和诊断疾病的制品。 生物大分子，如蛋白质、多肽、氨基酸、脂类、多糖等。,.,19,生物药物主要包括生化药物、生物制品及其相关的生物医药产品。 随着分子生物学、免疫学、现代生物技术的迅猛发展，生物药物已 成为当前新药研究开发中最有前景的一个重要领域。,.,20,（二）生物药物的

7、历史与发展：,1. 生物药物的历史： 生物药物是一类既古老又年轻的药物。 公元前597年就使用类似植物淀粉酶制剂 “麴”。 用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作 强壮剂，用羚羊角治中风，用鸡内金治遗尿及消食健胃。（神农） 用乌贼肾和鲍鱼汁治疗“血枯”。（ 黄帝内经） 海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺 肿）。（公元4世纪，葛洪著肘后良方）,.,21,用含维生素A较丰富的羊肝治疗“雀目”（夜盲症） 孙思邈（公元581公元682 年) 用秋石治病。秋石是从男性尿中沉淀出的物质，这是最早从尿中分离类固醇 激素的方法。 本草纲目中所载动物药444种（其中鱼类68种、兽类123种、鸟

8、类77种、蚧 类45种、昆虫百余种）。并详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物。,.,22,早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分不明确，被称为脏器制剂。 20世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐了解。纯化胰岛素、甲状腺素、 各种必需氨基酸、必需脂肪酸以及多种维生素开始用于临床或保健。 20世纪4050年代相继发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。 20世纪50年代开始应用发酵法生产氨基酸类药物。 20世纪60年代以来，从生物体分离、纯化酶制剂的技术日趋成熟。尿激酶、 链激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶等已成为具有独特功能的常规药 物。,.,23,随着生物学及分子生物学、生物技术在制

9、药领域的应用，特别是DNA重组技 术的建立， 生物技术药物迅速发展，并在生物药物中占据了重要的地位。 1977年重组生长激素抑制因子克隆成功； 1982年重组胰岛素投放市场，标志着世界第一个基因工程药物的诞生； 1986年第一个单克隆抗体药物OKT-3上市用于治疗肾移植的排斥反应（免疫 抑制作用）； 目前，全球上市的基因工程药物有百余种，尚有多种处于临床试验阶段。,.,24,2. 生物药物经历的三代变化： 第一代生物药物 第二代生物药物 第三代生物药物,.,25,第一代生物药物： 指从远古到20世纪中叶由来自生物体某些天然活性物质加工制成的制 剂。 多来自动物脏器，有效成分不明确。 如早期研制

10、成功的后叶制剂、胎盘制剂、眼制剂与骨制剂、胰酶、胃 酶、肝注射液等。 特点： 有效成分未经分离、纯化；制备工艺简便；确有一定疗效。,.,26,第二代生物药物： 利用近代生化技术从生物材料中分离、纯化获得的具有针对性治疗 作用的生物活性物质。 如免疫核糖核酸、白细胞干扰素、白蛋白等。,.,27,第三代生物药物： 利用生物技术生产的天然生化物质及经过生物工程手段改造的比天然物 质具有更高药理活性的新物质。 如重组胰岛素、重组GM-CSF、基因工程乙肝疫苗等。,.,28,（三）生物药物的分类与临床用途 1. 按来源和制造方法分类 2. 按化学本质、生理功能或临床用途分类,.,29,1. 按来源和制造

11、方法分类： 生物药物的来源: （1）天然的生物材料:为主要来源，包括人体、动物、植物、微 生物和各种海洋生物。 （2）人工生物材料：如用免疫法制备的动物原料、用基因工程技术 制备的微生物或其它细胞原料。,.,30,按来源分类： （1）人体组织来源的生物药物 （2）动物组织来源的生物药物 （3）微生物来源的生物药物 （4）植物来源的生物药物 （5）现代生物技术产品 （6）化学合成,.,31,（1）人体组织来源的生物药物： 人类提供的原料制成的生物药物品种多，疗效好，与人体内成分差异 小，不易产生毒副作用； 人类提供的原料来源有限，受到法律或伦理方面的制约； 现在投入生产的主要品种有：人血液制品、

12、人胎盘制品、人尿制品。,.,32,人血液制品： 人血液成分制品：红细胞制剂、白细胞浓缩液、血 小板制剂、新鲜冰冻血浆等； 血浆的综合利用：白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子、 补体等；,.,33,人胎盘制品：人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘 RNA酶抑制剂、HCG等； 人尿制品：尿激酶、激肽释放酶、粒细胞集落刺激因子、 表皮生长因子等。,.,34,（2）动物组织来源的生物药物： 多种生物药物来源于动物脏器。 在我国，家畜、家禽和海洋生物资源丰富。小动物提供的药 物，如蜂毒、蛇毒也包括在内。 特点：来源丰富、价格低廉、可批量生产。由于提供脏器的动 物种属差异较大，产品必须进行严格的药理、毒理实验

13、。,.,35,动物多肽与蛋白质类药物 动物酶与辅酶类药物 动物核酸类药物 动物糖类药物 动物脂类药物 动物细胞因子,.,36,（3）微生物来源的生物药物 抗生素的生产是微生物用于制药的典型。 微生物发酵技术是生物制药技术的主要内容，可用于生产氨基 酸、维生素、酶、基因工程药物等。,.,37,（4）植物来源的生物药物 植物来源的生物药物包括酶类（木瓜蛋白酶）、植物蛋白 类、核酸类、脂类（大豆卵磷脂）等。,.,38,（5）现代生物技术产品： 利用现代生物技术生产生物药物是生物药物的重要来源。 利用基因工程技术生产的多肽、蛋白质类药物、基因工 程疫苗、单克隆抗体及多种细胞生长因子； 利用转基因动、植

14、物生产的生物药物； 利用蛋白质工程技术改造天然蛋白质，创造自然界没有的但 功能上更优良的蛋白质类生物药物。,.,39,（6）化学合成： 可用化学合成或半合成法生产小分子生物药物，如氨基酸、 多肽、核酸降解物及其衍生物、维生素和某些激素。,.,40,一、生物学、生物技术概述 二、生物药物概论 （三）生物药物的分类与临床用途 1. 按来源和制造方法分类 2. 按化学本质、生理功能或临床用途分类 三、生物制药技术 四、生物制药的发展趋势,.,41,2. 按化学本质、生理功能或临床用途分类： （1）生化药物 （2）生物制品 （3）生物医药相关产品,.,42,（1）生化药物 氨基酸及其衍生物类药物 多肽

15、及蛋白质类药物 酶与辅酶类药物 核酸及其降解物、衍生物类药物 多糖类药物 脂类药物 细胞生长因子,.,43, 氨基酸及其衍生物类药物 氨基酸类药物包括个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两大类： 个别氨基酸制剂：,.,44,复方氨基酸制剂：主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化 道摄取之不足。,.,45, 多肽及蛋白质类药物 活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分 子量一般较小，多数无特定空间构象。 多肽在体内的浓度很低，但活性很强，调节机体重要生理功能。 多肽类药物： 催产素加压素、ACTH、降钙素胰高血糖素、松弛素等； 下丘脑激素：促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素

16、等； 消化道激素（促进或抑制胃酸分泌）：如胰泌素、胃泌素等。,.,46,蛋白质类药物： 单体蛋白类：如人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素； 结合蛋白类：包括糖蛋白、脂蛋白等，如胃膜素、促黄体激素、促甲状腺 激素、干扰素等均为糖蛋白。,.,47, 酶与辅酶类药物 酶类制剂：,.,48,辅酶 （coenzyme，Co） 作用： 脱氢酶的辅酶，在生物氧化过程中作为氢的受体或供体，起递氢作 用，可加强体内物质的氧化并供给能量。 临床应用： 临床用于精神分裂症、冠心病、心肌炎、白细胞减少症、急慢性肝 炎、迁移性肝炎及血小板减少症，也是多种酶活性诊断试剂的重要组成。 制备： 酵母作原料，经提取，分离纯化制备产品

17、。,辅酶制剂,.,49,辅酶A（coenzyme A，CoA） 作用： 乙酰化酶及许多酶类的辅酶，在物质代谢中起着传递酰基的作 用，与脂类、糖类、蛋白质代谢、甾醇的生物合成以及乙酰化解毒等 有关。 临床应用： 主要用于治疗白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癜、功能性 低热等；对肝昏迷、脂肪肝、各种肝炎、冠状动脉硬化及慢性肾机能 不全引起的急性无尿、肾病综合症、尿毒症等可作为辅助治疗药物。 制备： 可从动物肝、心、酵母等提取或微生物合成法制备CoA。,.,50, 核酸及其降解物、衍生物类药物 DNA制剂：如从小牛胸腺或鱼精中提取的DNA用于治疗 精神迟缓、虚弱和抗辐射； RNA制剂：免疫RNA是

18、一种高度特异的免疫触发剂，用 于肿瘤的免疫治疗；,.,51,核苷、核苷酸及其衍生物： 较为重要的核苷酸类药物有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、 ATP、CTP、GMP、IMP、肌苷等。 人工化学修饰的核苷酸核苷或碱基衍生物是有效的核酸抗代谢 药，常用于治疗肿瘤和病毒感染： 用于肿瘤治疗的有：6巯基嘌呤、6硫代鸟嘌呤、5氟尿嘧啶 阿糖胞苷等。 用于抗病毒的有：阿糖腺苷、2氟阿糖胞苷、环胞苷等。,.,52, 多糖类药物 来源： 动物、植物、微生物和海洋生物； 用途： 抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能、抗衰老。 常用糖类药物： 肝素、透明质酸的盐类、硫酸软骨素A和C、胎盘脂多糖、刺参多

19、 糖、壳多糖及其降解产物、银耳多糖、香菇多糖、灵芝多糖等。,.,53, 脂类药物: 共同的物理性质是不溶于水，溶于有机溶剂。 复合脂类药物： 与脂肪酸相结合的脂类药物，如卵磷脂及脑磷脂等； 简单脂类药物： 为不含脂肪酸的脂类，如甾体化合物、色素类及CoQ10等。,.,54,胆酸类药物 色素类药物 不饱和脂肪酸类药物 磷脂类药物 固醇类药物 人工牛黄,.,55,胆酸类药物,.,56,色素类药物：,.,57,不饱和脂肪酸类药物 包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。 前列腺素生理作用极为广泛，其中前列腺素E1和E2 （PGE1和PGE2）应用较 为广泛。PGE2具有促进平滑肌收

20、缩、扩张血管及抑制胃液分泌等作用，也 可松弛支气管平滑肌。临床上用于治疗哮喘及高血压，亦用于催产、早、中期 引产。 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸均有降血脂作用，用于治疗 高脂血症，预防动脉粥样硬化。,.,58,磷脂类药物 主要包括卵磷脂及脑磷脂。 临床上用于治疗神经衰弱及防治动脉粥样硬化。,.,59,固醇类药物,.,60,人工牛黄 人工牛黄是据天然牛黄（牛胆结石）的组成而人工配制的脂类药物； 主要成分：胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐等； 上百种中成药的重要原料药。 具有清热、解毒、祛痰及抗惊厥作用，临床上用于治疗神昏不语、 小儿惊风及咽喉肿胀等，外用治疗疔疮及口疮等。,.,6

21、1, 细胞生长因子类 细胞因子是人类或动物各类细胞分泌的具有多种生物活性的物质。 如干扰素IL TNF 集落刺激因子等。,.,62,（2）生物制品： 预防用制品：菌苗、疫苗及类毒素； 治疗用制品：特异性治疗用品（如狂犬病免疫球蛋白） 非特异性制品（如白蛋白、成分血等) 诊断用制品：如免疫诊断用品（结合菌素、诊断用单克隆抗 体等）。,.,63,（3）生物医药相关产品： 生化试剂 生物医学材料 营养保健品 美容化妆品,.,64,一、生物学、生物技术概述 二、生物药物概论 三、生物制药技术 四、生物制药的发展趋势,.,65,三、生物制药技术,（一）传统生物制药技术 （二）生物技术制药,.,66,（一

22、）传统生物制药技术： 从生物体、生物组织中提取、分离获得生理活性物质，是制备 生化药物的基本方法。 大致的工艺过程为： （1）生物药物原料的选择、预处理； （2）生物活性物质的提取； （3）有效成分的分离、纯化 （4）后处理和制剂； （5）检定,.,67,.,68,2. 生物技术制药： 采用现代生物技术,借助某些微生物、植物、动物生产医药 品，叫作生物技术制药。 生物技术药物： 一般来说，采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质 或核酸类药物，可称为生物技术药物。,.,69,生物技术制药 基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程 蛋白质工程 抗体工程,.,70,基因工程： 是将一种或多种生物

23、体（供体）的基因与载体在体外进行拼 接重组，然后转入另一种生物体（受体）内，使之按照人们的意 志遗传并表达出新的性状。,.,71,利用基因工程技术生产药品的优点 ： 可大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽（如胰岛素、干扰 素、细胞因子等），为临床使用提供有效的保障； 可以提供足够量的生理活性物质，以便对其生理、生化和结构进行深 入研究，从而扩大这些物质的应用范围； 利用生物工程技术可以发现、挖掘更多的内源性生理活性物质； 内源性生理活性物质在作为药物使用时可以通过基因工程技术和蛋白 质工程进行改造和去除。,.,72,基因工程药物制造的主要程序： 目的基因的克隆、构建DNA重 组体、将DNA

24、重组体转入宿主菌构 建工程菌，工程菌的发酵，外源 基因表达产物的分离纯化，产品 的检验等。,1,.,73,.,74,细胞工程： 应用细胞生物学和分子生物学的方法，以细胞为基本单位，在体 外条件下进行培养、繁殖，或人为地使某些生物学特性按人们的意愿 发生改变，从而达到改良生物品种和创造新品种，加速繁育动、植物 个体，或获得某种有用的物质的过程。,.,75,动、植物细胞的体外培养技术 组织培养技术 细胞融合技术 细胞器移植技术 胚胎移植技术 基因转移技术,.,76,发酵工程： 是一门利用微生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的工程 技术。 其将微生物学、生物化学和化学工程学的基本原理有机地结合

25、起来，由于它以培养微生物为主，所以又称为微生物工程。 发酵工程生产的产品包括： 抗生素、氨基酸、激素、核苷酸、 微生物多糖、基因工程药物、单克 隆抗体等。,.,77,发酵工程的内容： 微生物菌体发酵： 以获取具有某种用途的菌体为目的的发酵，如生产药用真菌 （香菇类、冬虫夏草菌）、单细胞蛋白等； 微生物代谢产物发酵：氨基酸、抗生素等； 微生物转化发酵： 利用微生物细胞的一种或多种酶，把一种化合物转变成结构相关、更 有经济价值的产物。如 维生素C生产、甾体激素药物的制备； 生物工程细胞发酵：工程菌、融合细胞,.,78,酶工程： 利用酶、细胞器或细胞所具有的特异催化功能，或对酶进行修饰改造，并借助生物反应器和工艺工程来生产人类所需要产品的一项技术。,.,79,四、生物药物的发展趋势,（一） 资源的综合利用与扩大开发： 由同一资源生产多种有效成分，达到一物多用，充分合理地 综合利用生物资源，降低成本，提高药品纯度，减少副作用。 1. 脏器综合利用 2. 血液综合利用 3. 人尿综合利用 4. 新资源的开发利用,.,80,（二）利用现代生物技术大力发展生物药物