治疗充血性心力衰竭的药物及其进展课件

1、治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,1,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,2,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿

2、作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,3,作用于RAS的药物,按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下: 1 ACE 抑制药 2 AT1受体阻断药 3 醛固酮受体拮抗药 毛发移植,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,4,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,5,血管紧张素转化酶抑制药（ACE抑制药,1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有： 卡托普利（captopril）， 依那普利（enalapril）， 雷米普利（ramipril）， 群多普利（

3、trandolapril ）， 赖诺普利（lisinopril）等,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,6,临床试验,在80年代两个（CONSENSUS和 SOLVD）大规模临床试验表明， ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,7,临床试验,另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中， ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心 血管事件的危险性。不论有无心衰症状（ N

4、YHA IIV级）所有左室收缩功能异常者都 能从ACE抑制药长期治疗中获益,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,8,作用机制,还有： 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下 降，组织纤维化明显改善。 为目前治疗心衰的一线药,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,9,血管紧张素受体（AT1）阻断药,血管紧张素受体阻断药 (ARBs) 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的 ng, 且对非CE途径产生的ng 同样有拮抗作用,治疗充

5、血性心力衰竭的药物及其进展,10,血管紧张素受体（AT1）阻断药,RBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中 TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,11,血管紧张素受体（AT1）阻断药,一般RBs不引起干咳，也有引起血管性 水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发 生过此类不良反应的病人。就目前而言， ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时 的替代药物,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,12,醛固

6、酮,醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,13,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,14,醛固酮受体拮抗药,心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗

7、醛固酮的药物,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,15,临床试验,RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25 mg）。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,16,依普利酮,选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯

8、为少。早期报道，NYHA II IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,17,受体阻断药治疗心衰,由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，

9、就为受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,18,受体阻断药,交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现， 血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,19,临床试验,大规模临床试验证实了受体阻断药在NYHA IIIII 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,20,受体阻断药治疗心衰的机

10、制,尚未阐明，其临床效益的可能机制有： 抑制交感神经过度兴奋： 防止血管收缩、改善心肌缺血； 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和 致心律失常作用； 减慢心率，改善心脏充盈与顺应性； 使衰心1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的 敏感性，改善心肌能量代谢； 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,21,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,22,受体阻断药治疗心衰的机制,直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程； 抗心律失常作用

11、及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,23,那些受体阻断药可用于心衰的治疗,目前，在标准治疗（利尿药ACEI）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受受体阻断药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有受体阻断药都能从中获益，目前只有 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛 用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,24,卡维地洛的作用,为一非选择性受体阻断药，其药理作用多样，阻断1、2 和1受体，但并不上调受体，无内在拟交感活性；能拮抗1受体所中介的外周血管收縮，

12、抑制1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,25,卡维地洛的作用,抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自 由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心 肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧 化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子 如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC5

13、0为7mol/L，而其他受体阻断药即使浓度高达300mol/L也无此作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,26,与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别,对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期 及在用药开始8 周逐渐递增药物阶段， 未见严重不良反应的发生、或因心衰症状 加重而停药的情况， 患者一般能较好地耐受,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,27,卡维地洛的反激动剂活性较弱,根据受体激活的三元变构复合模型，可知受体激动药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础-AR活性的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；

14、此态抑制-AR激酶对受体的磷酸化，使-AR密度上调，恢复心衰者-AR的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,28,对心率的影响,美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。 （此与其阻断受体后反射性兴奋交感神经可能有关）。 而在交感张力较高时如运动及心衰者，它 能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素 的释放也无影响，故不良反应相对较小,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,29,卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌,心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少（p=0.04）, ACE活

15、性也有降低的趋势（p=0.07），与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,30,利尿药,利尿药是心衰传统治疗药之一。 低、中、高效能的利尿药均可治疗 心衰，常与ACE抑制药和受体阻 断药合用。其中托拉塞米更具特点,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,31,托拉塞米的优点,t1/2较长，生物利用度较高为7696，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的

16、收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,32,利尿与利水的不同意义,除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,33,利水药,其原始作用是促水排泄，能留电

17、解质而排 水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂 能留电解质而排水，此有助于机体动员过多 体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又 称利水药（aquaretics），它可能是治疗低 血Na+ 症的有效药,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,34,AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的 血流动力学效应和

18、低钠血症,精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,35,conivaptan,其中口服有效的 V1a、V2 受体拮抗剂conivaptan，对心衰患者， 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,36,强心苷,目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,37,强心苷的作用,正性肌力作用 其正肌作用有三种模式 抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na

19、+ 一过性 增加，继而通过Na/Ca2交换而使胞内钙增加，再通过 肌质网的Ca-ATP酶（SERCA）使较多的Ca2贮存在肌 质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+- K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK， 增加胞内Ca2,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,38,通过增加与利诺丁受体（ryanodine receptor, RyR）的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙； 通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（slip-mode conduction，SOC），允许Ca2通过钠通道进入胞内,强心苷的作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,39,强心苷的

20、作用,非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。 强心苷也抑制心外Na+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,40,小结,强心苷治疗心衰：较小剂量，即使未能取得血流动力学的改善，也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用。 大规模多中心的DIG组（洋地黄研究组）证实，地高辛能改善临床症状，降低再入院率，减少心衰恶化所致的病死率，但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位。迄今，强心苷仍是

21、一类口服安全、可长期应用的治疗心衰的正肌药，其中伴房颤的心衰为其最佳适应证,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,41,其他正性肌力作用药,正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立，除地高辛外，其他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑，部分原因是衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决。这类药物虽然能明显改善血流动力学效应，但不能带来临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律失常，甚至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药的安全性和有效性。就目前而言，非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰的短期支持治疗（iv），已少应用,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,42,左西孟旦（Levosimendan,

22、为一钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用，短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰已获得较好的效果。长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外，还防止心衰的进展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞内Ca2+和cAMP；也不增加心律失常，可能机制 是：1 钙增敏作用，能在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下，加强心肌收缩性, 可避免胞内Ca2+过高所引起的不良后果，也可节约部分供Ca2+转运所耗的能量。2 开放钾通道而扩张血管,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,43,血管扩张药治疗心衰,其短期的血流动力学效应和中期的运动耐量的改善是肯定的，但不能由此推论，其长期治疗也会产生有益的效应。事实

23、上它不能防止心衰的进展。在心衰的应用中，存在一些争议和未解决的问题，如可迅速产生耐受和反射性激活神经激素机制等,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,44,内皮素(T-1) 受体拮抗剂,内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。此外，新型内皮素转换酶抑制剂（抑制剂）正在临床试验中,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,45,致炎细胞因子（TNF-）拮抗剂,致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制 之一。

24、在心衰病人血中明显增高。抗TNF-药依那西普(etanercept）和抗TNF单克隆抗体- 英利昔单抗 (infliximab) 在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究。 因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善 心衰者的症状。目前，尚无足够证据肯定抗 TNF- 药物适用于治疗心衰然而从理论上讲，抗TNF-对心衰治疗应该是有利的,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,46,中性内肽酶抑制药,坎沙曲（candoxatril）及ecadotril均为中性内肽酶抑制药，可减少利钠肽的降解而增加内源性ANP、BNP水平，但早期临床用于治疗心衰效果不佳,治疗充血性心力衰竭的

25、药物及其进展,47,静脉滴注脑利钠肽（BNP）具有较强的排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗NE、肾素、醛固酮的效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用（lusitropic action），且血浆BNP水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者的诊断、治疗评估及预后估测的指标。如经治疗后，血浆BNP水平持续升高，提示患者仍有很高的复发率和病死率。BNP等利钠肽家族都都能被中性内肽酶（NEP）降解而失效,利钠肽（BNP,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,48,增强利钠肽系统,是心衰治疗的良策之一，可通过 下列措施加以实现， 给予外源性ANP、BNP； 应用利钠肽受体激动药（NPR-A） 及应用中性内

26、肽酶（NEP）抑制药,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,49,Nesiritide rhBNP,recombinant human BNP）为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好，其特点是扩管、降压而不加快心率，不激活RAAS活性47。BNP与强效利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利钠、利尿效，维持GFR, 并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,50,NEP/ACE双酶抑制剂,既能抑制的分解、增强有利的神经体液作用，又能同时对抗、抑制有害的神经激素作用，曾被认为是很有前途的新一代抗心衰药其中报道最多的是奥马曲拉(omapat

27、rilat)。临床证实奥马曲拉对NYHA IIIV级的心衰患者有效，但并不优于依那普利。因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那普利组为多。因此迄今，奥马曲拉尚未被批准用干心衰的治疗,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,51,心衰的非药物治疗,包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复律除颤器（AICD）、植入左心室辅助装置（LVAD）及双心室起搏等方法，这些治疗手段在一定程度上也可以缓解和改善症状。此外，尚有心脏移植、干细胞移植和心衰的基因治疗,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,52,心脏移植,是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法，但此法供体来源受限，移植后的排异反应、感染仍是影响存活的一个重要因素,治疗

28、充血性心力衰竭的药物及其进展,53,干细胞移植治疗心衰,针对心衰的基本病理生理机制,把适宜的供体细胞移植到受损的心肌组织, 使其增加心肌细胞数目,修复由于心肌细胞坏死和/或凋亡所造成的固有心肌细胞的丧失及心室重构,从而改善心脏舒缩功能,提高心衰患者生存率。近年发现骨髓间质干细胞(mesenchymal stem cells,SCs) 在一定条件下可分化为心肌细胞,可以通过自体SCs移植,修复丧失的心肌细胞,为自体SCs移植治疗心衰提供一条新的治疗途径,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,54,心衰的基因治疗,从20 世纪80 年代起，认为心衰的本质是心肌细胞中某些相关基因表达与调控异常, 为此，经基因导