糖尿病的药物治疗课件

1、糖尿病的药物治疗,口 服 降 糖 药,各类口服抗糖尿病药的作用部位,瑞格列奈 磺脲类,胰 岛,胰岛素分泌受损,葡萄糖苷 酶抑制剂,道 肠,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,分类,促进胰岛素分泌剂 磺脲类 非磺脲类 非促进胰岛素分泌剂 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,磺 脲 类 降 糖 药,磺脲类药物,主要药理作用：刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平 降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞 使HbA1c降低1%-2%，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药,Glucose

2、,G-6-P,Glucokinase,Metabolism,磺脲结合点,去极化,Ca2,Ca2,kATP,ATP,ADP,SIGNAL(S,Secretory,Granules,Glucose,GLUT-2,胰 岛 素 分 泌,磺脲类作用机制,磺脲类,磺脲类药物种类,第一代 甲磺丁脲 ( D860) 氯磺丙脲 第二代 格列本脲 (优降糖 ) 格列齐特 (达美康 ) 格列吡嗪 (美吡达 ) 格列喹酮 (糖适平 ) 第三代 格列美脲 (亚莫利,万苏平,磺脲类药物药代动力学,胰外降血糖作用,改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、 骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性 格列美脲格列吡嗪格列齐

3、特格列本脲,磺脲类药物主要的不良反应,低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始,格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲,低血糖 + + + + + + +,各种药物低血糖危险,用法用量,餐前半小时服用 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 用药频率 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd,磺脲类药物主要的不良反应,过敏反应药疹（不常见，较轻） 血液学异常：溶血性贫血，血小板减少， 粒细胞缺乏 肝功能异常（偶见） 体重增加,非 磺 脲 类,瑞格列奈作用特点,经肾排泄8%，92%经粪便，肾毒性作用小。 作

4、用快，持续时间短，低血糖发生少，小时达最大血药浓度，半衰期小时， 就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，控制餐后血糖的效果更好 不加速细胞功能衰竭 无明显增加体重* 低血糖轻 餐前10分钟口服，0.5-4mg tid 总量不超过16mg/日,双 胍 类,双胍类,苯乙双胍（降糖灵）：目前已较少应用，应用不慎可引起乳酸酸中毒 二甲双胍：目前国际、国内主要应用的双胍类，引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕,二甲双胍（MTF,双胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖 二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2% UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 双胍类药物

5、还可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展,二甲双胍,禁忌症： 肾功能不全: 肝功能不全 严重感染 严重缺氧 接受大手术的患者 用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,葡萄糖苷酶抑制剂,葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)的作用机理,AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖,降糖机制,降糖机制,与磺脲类药物不同的是: 不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,与双胍类药物不同的是 : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收,适应症,餐后血糖升高为主的T2

6、DM患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。 T1DM患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。 治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2DM发生。（FDA批准,禁忌症或不适应症,不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM; 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者; 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药; 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。 妊娠及哺乳期妇女; 18岁以下儿童,副作用,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,

7、23周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用,噻 唑 烷 二 酮 类,噻唑烷二酮类（TZD）-胰岛素增敏剂,TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因

8、的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用 促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 减少肝中糖异生作用,作用机制,种类,注意事项: 无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成） 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。 与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。 与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两

9、者合用显示良好的效果。 与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量,副作用,水肿、水潴留和体重增加： 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。 肝脏毒性： 虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能,理想的口服抗糖尿病药应具备,良好的安全性和满意的降糖效果 方便的服药方法，具有很好的口服药依从 性，便于长期遵医嘱治疗 降糖以外的有益作用 改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍 提高病人的生活质量,联合用药,双胍类,噻唑烷二酮类,胰岛素,糖苷酶

10、抑制剂,促泌剂,联合用药示意图,双胍类 (二甲双胍) (胰岛素增敏剂,格列酮类 (罗格列酮，吡格列酮) (胰岛素增敏剂,胰岛素，胰岛素类似物 (餐时胰岛素或基础胰岛素,不推荐联合应用,胰岛素促泌剂 磺脲类 (瑞格列奈、那格列奈) GLP-1类似物 DPP-IV抑制剂,糖苷酶抑制剂 (阿卡波糖、伏格列波糖等,胰 岛 素,胰岛素分类,胰岛素根据其来源和化学结构可分为 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 根据其作用特点可分为 超短效(速效)胰岛素类似物 常规（短效）胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物） 预混胰岛素,药用胰岛素种类,按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物

11、,诺和灵与诺和锐（通过辩别颜色就可以选择胰岛素的种类,38,短效 诺和灵R 黄色,中效 诺和灵N 绿色,预混 诺和灵30R 红棕色,预混 诺和灵50R 灰色,瓶装与笔芯、特充浓度不同，相差2.5倍,诺和锐30 笔芯，特充,诺和锐 笔芯，特充,优泌林与优泌乐,来得时预填充,甘舒霖,Aspart（门冬胰岛素）、Lispro（赖脯胰岛素）与胰岛素的区别,长效胰岛素类似物甘精胰岛素,G,l,y,A,s,n,A-链,1,5,1,5,2,0,2,5,1,5,1,0,1,5,2,0,3,0,1,0,A,r,g,A,r,g,B-链,延长,替换,在人胰岛素B31-B32增加了2个精氨酸 A21位由甘氨酸替代天门

12、冬氨酸,常用胰岛素及其特点,理想的胰岛素治疗模式,理想的胰岛素治疗应该接近生理性胰岛素分泌的模式，包括两部分的补充 基础胰岛素 餐时胰岛素,正常生理状态的胰岛素调控,基础胰岛素分泌 小剂量1U/h，持续稳定，脉冲式释放 维持基础非进食状态血糖正常 餐时胰岛素分泌 维持餐后血糖正常 高血糖刺激：可达5U/h 低血糖状态（ 1.67mmol/L）：分泌基本停止,理想的胰岛素治疗模式,理想的胰岛素治疗模式,理想的基础胰岛素 作用应该能覆盖全天24小时 无明显峰值 避免空腹和餐前低血糖,理想的胰岛素治疗模式,理想的餐时胰岛素 注射后能在进餐后30分钟左右达到峰值，从而通过抑制肝糖输出和促进葡萄糖的利用

13、以降低餐后高血糖 餐时胰岛素还能在血糖下降到正常水平时其作用降至基础水平，避免下餐前出现低血糖,模拟生理的胰岛分泌模式，选用适当的胰岛素,餐时胰岛素 模拟正常第时相，同时还能够模拟第时相 普通胰岛素（RI、诺和灵R、优泌林R） 进餐前3060分钟ih 餐后血糖控制不足 易产生下次餐前低血糖 超短效胰岛素类似物（优泌乐、诺和锐）1015分钟ih,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=60 分,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐、常规人胰岛素作用时间对比 (模拟第一时相,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆

14、胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,时间（小时,胰岛素的起始治疗,1型糖尿病 发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗 2型糖尿病 在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。 一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%时，就应该启动胰岛素治疗。 对新诊断的并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物 糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应尽早使用胰岛素,早期胰岛素治疗对细胞的作用,早期胰岛素使用,肝脏： 葡萄糖输出,肌肉和脂肪组织： 葡萄糖摄

15、取 胰岛素抵抗 脂肪分解,胰腺：减轻损伤? 减轻毒性? 改善内源性胰岛素分泌,Gerstein HC , et al, Endocrinol Metab Clin North Am. 2005 Mar;34(1):137-54,2型糖尿病治疗程序,胰岛素治疗流程,INS治疗的绝对适应症 FPG13.9mmol/l 随机血糖持续超过16.7mmol/l (300mg/dl) HbA1c10% 存在酮尿症 具有多尿、多食、体重减轻等糖尿病症状 用INS尽快达标后，可考虑换用口服降糖药,David MN, et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203,胰岛素的起始治疗

16、中基础胰岛素的使用,一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药 基础胰岛素包括中效和长效胰岛素 使用方法 继续口服降糖药物治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射。 起始剂量为0.1-0.2 单位/公斤体重。 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位,使用基础胰岛素一定要足量直至空腹血糖达标 如白天血糖不达标，可改为每天多次注射,时间(h,400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL,2糖尿病人 （未治疗,正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖

17、(mmol/L,空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239,空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础,2糖尿病人 （来得时治疗后,基础胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低,空腹高血糖,空腹血糖正常化,三餐正常 不需加餐时治疗,三餐升高 加上餐时治疗,早餐后升高 加早餐时治疗,早晚餐后升高 加早晚餐时治疗,空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的第一步,空腹血糖正常化针对性地选择餐时治疗药物个体化治疗,精细降糖,安全达标,预混胰岛素的使用,在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，Hb

18、A1c很高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗，但胰岛素促泌剂应停用 1型糖尿病只有在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射 使用方法 起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。 根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l,Adapted from Polo

19、nsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Breakfast,一天兩次,优点： 相对而言，注射次数減少 依从性提高 缺点： 午餐后至晚餐注射前的血糖不易控制,优点与缺点,多次胰岛素注射治疗,在基础胰岛素+口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时+基础胰岛素） 在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者，需进行多次胰岛素注射 使用方法：根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标,Idealised meal-

20、related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l,Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Bedtime NPH,Breakfast,Lunch,一天四次,优点与缺点,优点： 符合生理 可随着每餐的量弹性调整胰岛素的量 不易发生低血糖 缺点： 麻烦 依从性不佳,持续皮下胰岛素输注（CSII,胰岛素强化治疗的一种形式，更接近生理胰岛素分泌模式，控制血糖优于皮下注射 采用胰岛素泵 适用于 1型糖尿病 计划或已经受孕 需胰岛素强化治疗,初诊糖尿病患者的高血糖问题,对于血糖较高的初发2型糖尿病患者，由于口服药物很难使血糖得到满意的控制，而高血糖毒性的迅速缓解可以部分减轻胰岛素抵抗和逆转细胞功能，故新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗 方案可以选择各种胰岛素强化治疗方案。如多次皮下注射、胰岛素泵注射等。 应注意加强血糖的监测，及时调整胰岛素剂量，使各点血糖在最短时间接近正常，同时尽量减少低血糖的发