血脂异常防治.ppt

1、血脂异常防治非药物和药物调脂治疗,国家心血管病中心,内容提要,一. 目的 原则 治疗性生活方式干预 药物调脂治疗,一、血脂异常治疗的目的,防治动脉粥样硬化性心脑血管病,动脉粥样硬化的发展机制,动脉粥样硬化的发展机制,动脉粥样斑块进展及其导致的事件,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,有缺血性事件史的患者：事件再发的风险更高,猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病(CHD) 仅包括致死性MI及其它CHD死亡; 不包括非致死性MI,1. Kannel WB. J Card

2、iovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863. 3. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381386,缺血性卒中,心肌梗死,周围动脉疾病,高复发率的原因高危患者的动脉常有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的 多个不稳定斑块。 罪犯血管为左前降支的堵塞部 分(A. 箭头所指为管腔)；IVUS 在

3、 (B)和(C)又发现2个破裂斑块,Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808,调脂治疗的益处,调脂治疗可以预防和治疗动脉粥样硬化，可以使动脉粥样斑块消退 对血脂异常而没有心脑血管病者，调脂治疗作为一级预防，可降低心脑血管病的发生率 对已有心脑血管病者，调脂治疗作为二级预防，可降低心脑血管病的复发率,二、血脂异常的治疗原则,最主要目的：防治冠心病。 依据是否合并冠心病及其等危症、伴随危险因素及血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的控制目标水平。 首要目标：降低LDL-C。 基础措施：饮食治疗和改善生活方式。 选择合适的调脂药物，并定期对疗效

4、和药物不良反应进行监测,三、治疗性生活方式改变 Therapeutic Life-style Change, TLC,治疗性生活方式改变是控制血脂异常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同时，可以有效减少心血管事件的发生。 无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLC均应作为所有血脂异常患者的首选一线治疗措施,TLC的主要内容,减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选能降低LDL-C的食物 如植物固醇、可溶性纤维 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管病危险因素的措施 如戒烟、限盐以降低血压等,膳食调整效果,评价生活方式是否健康,了解： 是否进食过多的升高LDL-C的食物 是否肥胖

5、是否缺少体力活动 是否有代谢综合征,高脂血症膳食控制方案 食物类别 限制量（g/日） 选择品种 减少或避免品种 肉类 75 g 瘦牛，羊，猪肉 肥肉，肉类制品 去皮禽肉，鱼类 鱼子，鱿鱼，内脏 蛋类 3-4个/周 鸡蛋，鸭蛋，蛋清 蛋黄 奶类 250 g 牛奶，酸奶 全脂奶粉，奶制品 食用油 20 g 花生油，菜子油， 猪牛羊油，奶油 豆油 葵花子油， 鸡鸭油，黄油 香油，调和油 糕点甜食 最好不吃 油条，炸糕，巧克力 奶油蛋糕，冰激淋 糖类 10 g 白糖，红塘,高脂血症膳食控制方案（续） 食物类别 限制量 选择品种 减少或避免品种 新鲜蔬菜 400-500 g 深绿色，红黄色菜蔬 新鲜水果

6、 50 g 各种水果 加工果汁，果味饮料 食盐 6 g 含盐高的食物及调料 谷类 *男：500 g 五谷杂粮 *女：400 g 干豆及豆 干豆30 g 黄豆及其制品 含油多的豆制品，如 制品 或豆腐150 g 各种杂豆 油豆腐，素什锦，等 或豆腐干等 45 g *指脑力劳动或轻体力劳动，体重正常者,食用油，包括植物油（素油）每人0.5两/日。 少吃或不吃肥肉和动物内脏。 剔除所有能够看得到的肥肉和肉皮； 避免煎炸，代之为烤； 多做非脂类食品，先饱为快； 多吃脱脂食品； 所吃食物中，3/4为蔬菜、水果、全谷物，余为鱼、禽、瘦肉。 其他动物性食品也不应超过1-2两/日。 每人每周可吃蛋类5个。 豆

7、制品1斤；鱼类6-8两,减少脂肪类物质的摄入,每百克含胆固醇100毫克以下的食物有：瘦猪肉、胖头鱼、甲鱼、羊肉、去皮鸡肉、海参、鸡蛋清、酸牛奶、豆腐、青豆、绿豆等及各种新鲜蔬莱及水果； 每百克含胆固醇200毫克以上的食物有：鱼肉粉、墨鱼、鸡皮、蛋黄、动物内脏、河蟹、蚌肉、松花蛋、猪蹄、凤尾鱼、无鳞鱼干、肥肉、牛肉、可可、椰子等。 可抑制人体对其它食品中脂类物质吸收的食物：蒜头、小葱、蘑菇、香茹、海带等,食物中胆固醇的含量,控制体重,BMI=体重(公斤)/身高(米)2 超重 BMI 24 肥胖 BMI 28 腰围 男性: 2.6 尺 女性: 2.4 尺,单纯性肥胖体重增加的生理机制,饮食结构,规

8、律的体育锻炼,每周3-5次 每次大于30分钟 强度:运动时的适宜心率= 170 年龄。 高血压病人最适宜的运动: 散步1小时,运动时促进生长因子的释放， 一氧化氮的释放可改善内皮的舒张功能和动脉的僵硬度,减少食盐的摄入,避免食用加工过的食物（如土豆片，罐头食品，咸肉等） 了解食品含盐量 减少烹调用盐量 用其他调味品代替盐 制作低盐食品，如低钠盐 多吃新鲜蔬菜、水果 多食钾,四. 血脂异常的药物治疗,临床上可供选用的调脂药物的类别： （1）主降总胆固醇、兼降甘油三酯类： 他汀类、血脂康 （2）主降甘油三酯、兼降总胆固醇类： 贝特类、烟酸类 （3）降总胆固醇类： 树脂类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考

9、 （4）降甘油三酯类： -3脂肪酸,各类调脂药物对不同脂蛋白的作用,一) 他汀类（statins,也称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制胆固醇合成，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解，此外还可抑制VLDL的合成,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,占2/3,占1/3,他汀类的作用,调血脂：显著降低LDL-C、TC和apoB，也降低TG水平和轻度升高HDL-C 具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。 近二十年来临床研究显示，他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病最重要的药物,他汀类药物调脂以外的作用,独特的稳定斑块

10、作用 不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂 对中心脂质的消耗和稳定作用 抑制巨噬细胞等,独特的抗血小板血栓 形成作用 抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应,循证医学证据,他汀类显著降低LDL-C水平的同时，使CHD死亡率和致残率明显降低，总死亡率显著降低而非心血管病死亡率（如癌症、自杀等）并未增加。 他汀类长期用于CHD一级和二级预防，显著有益，安全性良好。 他汀类须用于CHD急性发病和病情不稳定时，以及CHD等危人群。对高危或极高危CHD患者，使LDL-C降至2.6mmol/L或1.82 mmol/

11、L,可获得更大的临床益处,他汀类降低冠心病事件危险性的大规模临床研究,Cardiac death or nonfatal MI CHD, coronary heart disease; 4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ALERT, Assessment of Lescol in Renal Transplantation; ASCOT, Anglo-Scandinavian Cardiac

12、 Outcomes Trial; CARE, Cholesterol and Recurrent Events; HPS, Heart Protection Study; LIPID, Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease; LIPS, Lescol Intervention Prevention Study; PROSPER, Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; WOSCOPS, West of Scotland Coronary

13、Prevention Study,可用的他汀类降脂药物,洛伐他汀（Lovastatin） 辛伐他汀（Simvastatin） 普伐他汀（Pravastatin） 氟伐他汀（Fluvastatin） 阿托伐他汀（Atorvastatin） 瑞舒伐他汀（Rosuvastatin,他汀类降脂疗效,TC降低30%-40% LDL-C降低18%-55% HDL-C升高5%-15% TG降低7%-30% 他汀类降脂的量效关系不呈直线，剂量加倍时，TC仅多降5%，LDL-C多降7,他汀类降脂疗效,国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。 常用剂量为0.6g，2次/d。可使TC降低23%，

14、LDL-C降低28.5%，TG降低36.5%，HDL-C升高19.6,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较,现有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量（标准剂量,临床应用注意事项及安全性评价,常见副作用，较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。 肝脏转氨酶ALT和AST升高者0.5%-2.0%，且呈剂量依赖性。进展成肝功能衰竭的情况罕见。减少剂量常可使肝酶回落；当再次加量或换用另一种他汀后，转氨酶不一定再次升高。胆汁淤积

15、和活动性肝病是他汀的禁忌证,临床应用注意事项及安全性评价,他汀类可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍（10ULN）和肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿，严重者可导致肾衰及死亡。不同他汀的肌肉不适发生率不同，一般在5%左右，而严重的肌炎罕见,临床应用注意事项及安全性评价,肌炎最常发生于合并多种疾病和（或）使用多种药物治疗的患者。大剂量他汀或与其他经细胞色素P-450途径代谢的药物（表11）合用时，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸

16、类等，肌炎的发生率增加。他汀类药忌用于孕妇,临床应用注意事项及安全性评价,注意预防他汀相关性肌病发生的危险情况： 高龄（尤其80岁）患者（女性多见）； 体质瘦弱； 多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其糖尿病所致者）； 合用多种药物者； 围手术期； 饮食大量西柚汁（每天1夸脱）、 酗酒,临床应用注意事项及安全性评价,在他汀类治疗期间，定期监测肝酶ALT、AST和CK。转氨酶轻度升高（正常上限值的3倍），可在监测下继续谨慎用药。无症状的轻度CK升高较常见，应排除其他原因如运动和体力劳动,临床应用注意事项及安全性评价,在服用他汀期间，出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时，应及时检测CK、甲状腺功能；当患者

17、有肌肉疼痛或触压痛， CK高于10ULN，应立即停止他汀治疗； CK不升高或轻中度升高，应进行随访，每周检测CK水平；若连续检测CK有进行性升高，可适当减少药物剂量或暂时停药,与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议,他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病） 合并应用多种药物 严重感染、休克或围手术期 合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚

18、汁、抗真菌药。 肌病病史或家族史,二）贝特类,亦称苯氧芳酸类药物，通过激活过氧化物酶体增生物活化受体（PPAR），刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoAI和apoAII基因的表达，以及抑制apoCIII基因的表达，增强LPL的脂解活性，减少血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏颗粒转变,常用贝特类药物,非诺贝特： 片剂0.1g，3次/d；微粒化胶囊0.2g, 1次/d 苯扎贝特：0.2g, 3次/d 吉非贝齐：0.6g，2次/d,贝特类的疗效和适应症,贝特类药物的疗效：平均可使TC降低6%15%，LDL-C降低5%20

19、%，甘油三酯降低20%-50%，HDL-C升高10%-20%。 适应证：高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症,贝特类药物的常见不良反应,消化不良、胆石症等，也可引起肝酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。由于贝特类单用或与他汀类合用时也可发生肌病，虽不比他汀类多，使用贝特类药时也须监测肝酶与肌酶,血脂异常患者开始调脂治疗的TG值,理想水平：血清TG 1.7mmol/L(150mg/dl)，HDL-C 1.04mmol/L（40mg/dl） 轻中度TG水平升高 (2.26 5.63mmol/L) (200500 mg/dl)，LDL-C水平达标仍为主要目标；非

20、HDL-C达标为次要目标（非HDL-C =TC HDL-C），其目标值为LDL-C目标值+ 0.78mmol/L （30 mg/dl） 重度高TG血症 5.65mmol/(500mg/dl )，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平,三）烟酸,烟酸属B簇维生素, 当用量超过作为维生素作用的剂量时, 可有明显的降脂作用。其机制尚不十分明确, 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成及分泌有关。还可增加apoAI和apoAII的合成,烟酸的疗效和适应症,TC降低5%-20%，LDL-C降低5%-25%，TG降低20%-50%，HDL-C升高15%-35%。 适用于高甘油三酯血症、

21、低HDL-C血症或以TG升高为主的混合型高脂血症,烟酸的制剂和用法,烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。缓释型烟酸片不良反应明显减轻，较易耐受。轻中度糖尿病患者坚持服用也未见明显不利作用。烟酸缓释片常用量为12 g, 1次/d。一般临床上建议，开始用量为0.3750.5g, 睡前服用; 4周后增量至1g/d, 逐渐增至最大剂量2g/d,烟酸的常见不良反应,颜面潮红、皮肤瘙痒、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等 绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风 相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症 缓释型制剂的不良反应轻，易耐受,四）胆酸螯合剂,主要为碱性阴离子交换

22、树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合, 因而阻碍胆酸的肠肝循环, 促进胆酸随大便排出体外, 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速LDL受体从血浆中摄取LDL，结果使血浆LDL-C水平降低,胆酸螯合剂,常用的胆酸螯合剂有考来烯胺（每日4-16g，分三次服用），考来替泊（每日5-20g，分三次服用）。胆酸螯合剂可使TC降低15%-20%, LDL-C降低15%-30%；HDL-C升高3%-5%；对TG无降低作用甚或稍有升高。临床试验证实这类药物能降低主要冠脉事件和冠心病死亡,胆酸螯合剂,胆酸螯合剂常见不良反应有胃肠不适，便秘，影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁

23、忌证为异常脂蛋白血症；TG4.52mmol/L(400mg/dl)；相对禁忌证为TG2.26mmol(200mg/dl,五）胆固醇吸收抑制剂,胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)，口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，又加速LDL的代谢,食物胆固醇,胆系排泄,INTESTINE,排泄,VLDL,LDL,LDL-R,胆固醇吸收抑制剂依折麦布,Synthesis,IDL,吸收,胆固醇吸收抑制剂(依折麦布） 对胆固醇代谢的影响,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆

24、固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布（益适纯）: 独特的作用机理,胆固醇吸收抑制剂,常用剂量为10mg/d，使LDL-C约降低18%，与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好,LDL-

25、C,8周时较基线下降（,依折麦布：疗效与他汀类合用,Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091,p0.001p0.05p0.01,25.1,1.0,2.9,14.0,HDL-C,TG,3.7,2.7,他汀 + 安慰剂 (n=390) 他汀 + 依折麦布 10 mg (n=379,胆固醇吸收抑制剂,最常见的不良反应为头痛和恶心，肌酸激酶（CK）和肝酶升高超过3ULN以上的情况仅见于极少数患者。考来烯胺可使此药的曲线下面积增大55%,故二者不宜同时服用,必须合用时须在服考来烯胺前2小时或后4小时服此药。环孢素可增高此药的血浓度,六）其他调脂药,普罗布考

26、 此药通过掺入到脂蛋白颗粒中，影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可使血浆TC降低20%-25%, LDL-C降低5%-15%, 而HDL-C也明显降低(可达25%)。但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻,其确切作用机制未明,其他调脂药,普罗布考 普罗布考尚有抗氧化作用。 主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。 常见的副作用：恶心、腹泻、消化不良等; 亦可引起嗜酸细胞增多, 血浆尿酸浓度增高; 最严重的副作用是引起QT 间期延长,因此有室性心律失常或QT间期延长者禁用。常用剂量为0.5g, 2次/d,3脂肪酸,主要为二十碳戊烯酸(EPA，C20:5n-3)和二十二碳已烯酸

27、(DHA，C22:6n-3)，二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。-3脂肪酸制剂降低 TG 和轻度升高HDL-C, 对TC和LDL-C无影响123-125。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%-30%。 主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症,3多烯不饱和脂肪酸的心血管保护机制,改善血脂谱VLDL-C分泌，血TG（2050），HDL-C 抗心律失常 预防房颤、预防ICD后心律失常、MI后猝死 抑制血小板聚集替换血小板膜的花生四烯酸 稳定动脉粥样硬化斑块抑制炎症、加强纤维帽 降低血压改善内皮功能和动脉顺应性 (2.6/1.2)

28、减慢心率微弱，平均1.6bpm,3脂肪酸,不良反应不常见，约有2%3%服药后出现消化道症状如恶心、消化不良、腹胀、便秘；少数病例出现转氨酶或CK轻度升高，偶见出血倾向。有研究表明，每日剂量高至3克时, 临床上无明显不良反应。与他汀类或其他降脂药合用时无不良的药物相互作用。 -3脂肪酸制剂(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量应大于85%，否则达不到临床调脂效果。常用剂量为, 0.51g, 3次/d,调脂药物的联合应用,3步递增法,难以逾越的他汀“6原则,他汀的起始剂量,1st,2nd,3rd,剂量加倍,LDL-C的降幅 ,5-6,5-6,5-6,Bays H et al. Expert Opin

29、 Pharmacother 2003;4:779-90,他汀类药物剂量加倍1次 LDL-C的降幅仅增加5%-6,1. 他汀类与依折麦布联合应用,依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高，但无大剂量他汀发生不良反应的风险。10mg/d依折麦布与10mg/d 阿托伐他汀或辛伐他汀联合应用，其降低LDL-C的作用与80mg/d 阿托伐他汀或辛伐他汀相当，降脂达标率由单用他汀的19%提高到72%。 依折麦布副作用小，合用并不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解等不良反应，且耐受性好。因此，在大剂量他汀仍不能达标时，加用依折麦布为当前的最佳选择,2. 他汀类与贝特类联合应用,适用于混合型高脂血症患者，目

30、的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。尤其是致动脉粥样硬化性血脂异常，可明显改善糖尿病和代谢综合征时的血脂异常谱。由于两类药物均有潜在损伤肝功能、发生肌炎和肌病的危险，合用时不良反应发生的可能性增多，故应高度重视其安全性。 开始合用时宜都用小剂量，晨服贝特类，晚服他汀类。密切监测有无肌痛、肌无力等症状和肝酶及肌酶，如无不良反应，可逐步增加剂量。在老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退的患者慎用他汀类和贝特类联合治疗,2. 他汀类与贝特类联合应用,尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。注意与他汀类合用时，吉非

31、贝齐比其他贝特发生肌病的危险性相对较多。 贝特类药中，吉非贝齐与他汀类合用发生肌病的危险性相对较多，但其他贝特类如非诺贝特与他汀类合用时，发生肌病的危险性较少,他汀类与贝特类合用的注意事项,为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 避免用于存在肌病高危因素的患者 为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药 肝酶升高超过正常上限3倍应停药,3. 他汀类与烟酸类联合应用,研究表明，该种合用可显著升高HDL-C，而不发生严重的不良反应。HATS研究发现，烟酸与他汀联合治疗，可进一步降低心血管死亡，非致死性MI，血管重建术的比例。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的疗效确切、安全，更利于血脂全面达标,3. 他汀类与烟酸类联合应用,合用他汀类和烟酸缓释剂的患者中，仍有6因皮肤潮红难以耐受而停药。但目前并未发现