风湿病和骨质疏松

1、风湿病与骨质疏松,内 容,风湿病本身伴有骨质疏松症 RA 、 AS 、SLE 糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOP） 中国GIOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖全双重功效： 罗盖全全方位预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全的免疫调节作用,内 容,风湿病本身伴有骨质疏松症 RA 、 AS 、SLE 糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOP） 中国GIOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖全双重功效： 罗盖全全方位预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全的免疫调节作用,风湿病患者骨质疏松发生率高,J Rheumatol, 2009, 36:1646-52,常见风湿病患者骨质

2、疏松发生率,RA： 类风湿性关节炎 SLE：系统性红斑狼疮 SS： 干燥综合征 AS： 强直性脊柱炎 *每1000患者-年,患者比例,类风湿性关节炎病人骨丢失的类型,骨侵蚀在关节缘，（血管翳直接侵入） 关节周骨质减少 （邻近炎症的关节） 弥漫性骨质疏松中轴（ 20-30% ）和髋部（ 7-26,Schett G, et al. Nat Clin Prac Rheumatol. 2005;1:47-54. Goldring SR, Crotti TN. In: Bone Disease in Rheumatology. Lippincott Williams 2005:8-14,骨侵蚀,关节周骨

3、质减少,弥漫性骨质疏松,类风关引起骨质疏松的原因： 疾病活动、制动、低BMI 、使用激素和绝经状态,强直性脊柱炎患者的骨质疏松,AS病人造成骨质疏松原因： 脊柱僵硬和强直活动量减少 亚临床的肠道累及 疾病活动 在AS早期，促炎细胞因子和急性期反应物水平升高同时骨转换生化指标的升高 （尿吡啶诺林和脱氧吡啶诺林升高） 大部分骨松发生在中轴骨骼，检测具有挑战性,矢状位CT扫描：AS病人脊椎严重骨质疏松症， 伴椎体骨折,前后位骨密度检查,侧位骨密度检查,腰椎侧位骨密度检查比前后位检查 能更早发现AS病人的骨质疏松,AS病人股骨颈骨密度测定是检测AS病人骨量减少和骨质疏松最准确的手段，也能评估AS骨折风

4、险,避免日晒所致的维生素D缺乏 使用细胞毒药物致过早绝经 运动减少 肾脏损害（骨软化） 内分泌功能异常 骨吸收细胞因子的全身效应 （对破骨细胞前体的增值或促进分化的破骨细胞激活导致骨诱裂发生） 长病程，高皮质醇累积，高疾病活动度,风湿病引起骨质疏松症的元凶 -破骨细胞,骨基质,间隙液,成骨细胞上RANKL与破骨细胞表面RANK通过细胞间相互作用使破骨细胞分化、 激活和存活，同时也激发了一些转录因子和MAP激酶家族。 TNF-a和RANKL共同激活NF-KB信号，而NF-KB通路活化更多破骨细胞,风湿病（炎症）与骨质疏松（骨丢失）的链接环 RANKL/RANK,TNF-通过与NF-KB 配体（R

5、ANKL）相互作用同样能调节破骨细胞的骨 吸收程度，并影响破骨细胞的活性。 TNF-a只有在足够数量RNAKL存在条件下才能增加其骨吸收的功效，通过激 活NF-KB并使其开启基因以增加破骨细胞前体成熟，完成破骨,内 容,风湿病本身伴有骨质疏松症 RA 、 AS 、SLE 糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOP） 中国GIOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖全双重功效： 罗盖全全方位预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全的免疫调节作用,糖皮质激素诱发骨质疏松-GIOP,1.刘亚伟 糖皮质激素性骨质疏松的发病机制及治疗进展 国外医学泌尿系统分册 2004.24(5) 2.Weinste

6、in RS ,Jilka RL ,Parfitt AM,et al . Inhibition of osteob lastogenesisand promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes byglucocorticoids.J Clint Invest 2000 ,102(2):2742-82. 3.糖皮质激素性骨质疏松症诊疗指南(讨论稿). 中华全科医师杂志. 2006,5(8):460-461,类固醇使用剂量（低-中等剂量）与GIOP骨折的相对危险度,van Staa TP, et al. J Bone Miner Res.

7、2000;15:993-1000,骨折相对危险度,类固醇使用时间与GIOP骨折的相对危险度,Nonvertebral Fracture Rate(Per 1000 PYR,Graphic courtesy of Dr. Jonathan Adachi,类固醇使用期间骨折风险增加， 但一旦停用骨折风险会快速复归,Time on steroids,3 months,3 months,van Staa TP, et al. glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res. 2000;15;993-1000,Fracture Risk,Cli

8、n Rheumatol (2003) 22: 213217,风湿病本身及使用糖皮质激素是导致骨丢失的主要危险因素,BMD（g/cm2,内 容,风湿病本身伴有骨质疏松症 RA 、 AS 、SLE 糖皮质激素继发骨质疏松症（GIOP） 中国GIOP诊治专家共识（ 2012年12月） 罗盖全双重功效： 罗盖全全方位预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 罗盖全的免疫调节作用,中国GIOP诊治专家共识,2012年8月26日,跨学科(风湿免疫科、妇产科、内分泌科、肾内科和 药剂科五学科)专家团在南京讨论,补充和提出修改意见,形成诊治路线图,2012年11月3日北京,修改后草案再次在起草委员会讨论, 形成

9、共识并寻找每条共识证据水平和推荐级别,2012年12月15日,提交由风湿病学会常委参加的全国学术委员会 进行认可度评分；计算每一条共识的平均认可度；正式形成共识,24,有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险,GC7.5mg/d,使用3个月,调整生活方式 补钙 补维生素D,GC7.5mg/d,使用3个月,有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险,骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史,了解骨质疏松骨折的风险因素,调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,南京会议形成GIOP诊疗路线图,对长期使用GC治疗的患者在使用G

10、C前及治疗过程中,建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估 GC无安全剂量,任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下,尽可能减少GC使用剂量和时间 对于预期使用GC超过3个月的患者,无论使用GC量的多少,建议给予生活方式的干预,包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用GC超过3个月的患者,无论使用GC量的多少,建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D 对于服用GC前无骨质疏松的患者,若存在任一项骨折风险因素(见注释)或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险,使用GC量7.5mg/d且超过3个月,推荐给予调整生活方式、补

11、充钙剂和普通或活性维生素D,并加用双膦酸盐治疗 对于服用GC前无骨质疏松的患者,若存在两项或两项以上骨折风险因素(如用FRAX评估为中或高骨折风险),无论GC使用任何剂量及时间,建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D,并加用双膦酸盐治疗 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者,在排除继发因素后,建议按原发OP的治疗原则行规范治疗 在GIOP治疗用药过程中,除定期监测骨密度外,推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理,专家们形成的8条共识,1.对长期用GC治疗者在用GC前及治疗过程中,建议定期(每612个月)行骨密度检测 (证据水平4,推荐等级D) 及骨质疏松和骨折风

12、险评估 (证据水平4,推荐等级C)(认可度0.80,骨折发生率高 用激素超过6个月,骨疏松骨折发生率高达 3050% 松质骨丰富部位如椎体、肋骨和股骨颈易骨折: GS对松质骨影响大于皮质骨(与绝经后骨疏松相似) 相同骨密度骨疏松,GIOP骨折风险高于其他骨质疏松症,为什么定期查骨密度和评估骨折风险,Willenberg HS,et al. Internist (Berl), 2008,49:1186-90,相同骨密度下,GIOP骨折风险高于其他骨质疏松,用激素者在任一骨密度水平的骨折风险均明显高于不用激素者,Van Staa TP, et al. Arthritis Rheum.2003;48

13、(11):3224-9,椎体骨折发生率(,股骨颈骨折发生率(,2. GC无安全剂量,任何剂量GC都可诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下,尽可能减少GC使用剂量和时间 (证据水平3,推荐等级C,认可度0.91,GC无安全剂量,冲击,生理剂量(强的松3.756.25mg/d);隔日疗法;皮下注射和吸入疗法 激素量、疗程和累积量越大:骨量丢失越多,骨折风险越大,即使使用泼尼松龙2.5 mg天 骨折风险仍然增加,1.17,1.36,1.64,1.1,1.04,1.19,0.99,1.77,2.27,1.55,2.59,5.18,0,1,2,3,4,5,6,低剂量,中剂量,高剂量,所有脊椎,前臂,

14、髋部,脊椎,n =2192531236 191 2486 526 494 440 1665 273 328 400,Relative Risk of Fracture Compared with Control,van Staa TP, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:993-1000,2.5 mg/d,2.57.5 mg/d,7.5 mg/d,统计上有意义,骨折风险与GC呈剂量依赖性,随GC剂量增加,骨折发生率增加更为显著,Kanis JA, et al. Osteoporos Int.2008;19(4):399-428,骨折发生率(,GC疗程与骨密度降低

15、明显相关,周炜,等.中华内科杂志,2000;39(3):200,与1年相比,1年疗程的骨密度值, P0.001 年龄无差异：疗程1年(32.110.4岁);疗程1年(35.58.4岁,P0.001,3.对于预期用GC超过3个月者,无论用GC量多少,建议予生活方式干预,包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 (证据水平3,推荐等级C,认可度0.84,4.对于预期使用GC超过3个月者,无论用GC量多少,建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性VD (证据水平1,推荐等级A,认可度0.87,ACR2010：强调钙和维生素D的基础治疗地位,任何剂量或疗程(无需3个月) 的GC治疗，均

16、推荐补充 钙(1200-1500mg/天)和维生素D。 （证据水平A级,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26,2001年美国风湿病学学会糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南,维生素D（800IU/天）需联合钙剂预防低-中剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 普通维生素D联合钙剂不能预防中-高剂量糖皮质激素所诱导的骨质疏松 罗盖全有效预防低高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松,ARTHRITIS 23(6):995-1000,普通VITD治疗的局限性,活性VIT

17、D在治疗GIOP中的优势,1. JOHANN D.RINGE et al.,J Rheumatol 2005;32(76):33-40. 2. 中国药学会医院药学专业委员会. 骨化三醇（罗盖全）在原发性骨质疏松症治疗中应用. 中国医学论坛报2005年12月16日,Sivri A, et al.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002 Jan;16(1):89-91,罗盖全单药治疗显著减少中高 剂量糖皮质激素诱导的骨质流失,罗盖全用药后2小时即可达到血浆浓度峰值（起效直接、迅速,randil et al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:829-42,罗盖全具有免疫调节作用,Schacht E. Z Rheumatol 2000;59:11020,抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成与分泌， 防止甲状旁腺的增生 刺激胰岛素分泌，维生素D缺乏增加型糖尿病风险,抑制获得性免疫增强自然免疫，维生素D缺乏常伴随： 1）许多自身免疫疾病增加（如1型糖尿病等）和 2）多种感染性疾病增加（如结核等,具有抗增殖和促分化的作用， 从而可以预防和治疗恶性肿瘤,激素分泌的调节,免疫功能的调节,细胞增殖与分