药物化学第四章--药物代谢反应-2

1、药物化学,第四章 药物代谢 Drug Metabolism,药物代谢的酶,第相的生物转化,第相的生物转化,药物代谢在药物研究中的作用,药物的代谢通常分为两相,第I相(phase I)生物转化 第相主要是官能团化反应 在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 功能基的引入和功能基的去保护 第II相(phase II)生物转化 第相又称为结合反应 将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 结合反应发生位点：羟基

2、、羧基、巯基、氨基和杂环氮原子等功能基上,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH,Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,3. 第I相的生物转化Phase I Biotransformation,第相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。 氧化反应（oxidations） 还原反应（reductions） 脱卤素反应（de

3、halogenation） 水解反应（hydrolysis,第相的生物转化 phase biotransformation,一、氧化反应（oxidations,1芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （1）含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的,II相结合排泄,与DNA、RNA结合产生毒性,如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥英phenytoin和保泰松phenylbutazone。 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位,苯妥英,保泰松,含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物

4、为主 一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位,含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒则不发生芳环的氧化代谢。 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化,可乐定,丙磺舒,氯丙嗪,2）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine,烯烃类药物经

5、代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用,黄曲霉素B1,炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同,烯酮,N-烷基化,2饱和碳原子的氧化,1）含脂环和非脂环结构药物的氧化,自由基,烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。 含自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。 酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况,长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，

6、羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1氧化,羟基丙戊酸钠,丙基戊二酸钠,2-丙基-4-羟基戊酸钠,抗癫痫药,烷烃化合物除了-和-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上,异戊巴比妥,取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（acetohexamide）代谢生成环己基4-羟基化产物,乙酸己脲,4,3,2）和sp2碳原子相邻碳原子的氧化,地西泮 替马西泮,当烷基碳原子

7、和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。 含处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮（diazepam），经代谢后生成替马西泮（temazepam,1R,1S,抗高血压药物美他洛尔,1R1S,酶的催化具有立体选择性,2,3含氮化合物的氧化,含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应,羟基胺,N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。 在CY

8、P-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。 碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解,1）N-脱烷基化和脱氨反应,伯胺代谢只有一种产物。 叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物,脱氨反应,N-脱烷基化和脱氨反应,如受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条不同途径,N-脱烷基化,脱氨反应,胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度

9、比仲胺快,利多卡因,极性增大 难以扩散通过血脑屏障 中枢毒性,胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱N-甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁活性。 或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N-异丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱N-烷基后生成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临床上用于升高血压,丙米嗪 地昔帕明 N-异丙甲氧明 甲氧明,2）N-氧化反应,一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环。 伯胺和仲胺类药物上述这种

10、代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。 酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似,抗麻风病药氨苯砜,伯胺和仲胺类化合物生成的N-氧化物不稳定，会进一步氧化，生成一系列含氮氧化合物。 伯胺和仲胺结构中只要有-氢原子存在，主要还是以-氧化羟基化代谢为主。 如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物,叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物,胍乙啶 N-氧化物,抗组胺药赛庚啶（cyproheptadine）在狗体内代谢时，主要

11、产生-N-氧化物，而没有-N-氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和-两种N-氧化物,赛庚啶 -N-氧化物,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体内第相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用,酰胺类药物也会经历N-氧化代谢,只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物。 叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。 芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化

12、，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性,4含氧化合物的氧化,含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。 其O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后CO键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物,吗啡,可待因,5含硫化合物的氧化,含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应：S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。 （1）S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲

13、巯嘌呤（6-methylmercaptopurine）经氧化代谢脱6-甲基得巯嘌呤（mercaptopurine,6-甲巯嘌呤 巯嘌呤,2）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S-单氧化物，进而转化为S-双氧化物。这些S-氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢,硫喷妥,戊巴比妥,3）S-氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还

14、会被进一步氧化生成砜。 如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazine），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazine），其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍,硫利达嗪,美索哒嗪,6醇和醛的氧化,含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。 大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸。 仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外,较高pH(约pH 10)条件下有利于醇的氧化。 生理条件下，较低pH(约pH 7)条件下有利于醛的还原。 但醛氧化成酸是一个降低能量的过程

15、，因此体内醛易氧化成酸，很少一部分被还原成醇,甲醇 乙醇,甲酸,乙酸，最终代谢物，排出体外 乙醛,甲醇和乙醇的氧化,酸中毒和视神经损伤,与体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性 还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化,醇脱氢酶,醛脱氢酶,甲醛,二氧化碳,慢,问题：请用药物化学原理解释服用头孢类抗菌素后是否可用饮酒,二、还原反应（reductions,1羰基的还原,降血糖药乙酸己脲 S-（）-代谢物,镇痛药S-(+)-美沙酮 3S，6S-(-)-美沙醇,酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立

16、体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其他手性中心存在亦是如此,鸡,人和兔,阿片受体拮抗剂 纳络酮,6,6,酶的催化下立体专一性还原：种属间差异,R-华法林易还原,S-华法林高浓度时还原,R, S-华法林醇,S,S-华法林醇+ S, R-华法林醇 4 : 1,某些手性药物消旋物代谢上存在立体选择性差异,抗凝血药华法林,2硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。 还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应,还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细

17、胞毒,抗惊厥药 氯硝西泮,抗虫药 尼拉达唑,空气中,3偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。 还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基,例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazine）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic）。后两者均有抗菌作用,柳氮磺吡啶 磺胺吡啶 5-氨基水杨酸,三、脱卤素反应（dehalogenation,在日常生活中，

18、许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性,抗生素氯霉素,氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。 CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。 偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤

19、代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性,还原脱卤素,多卤代烃中经单电子转移还原得到自由基负离子，然后脱去一个卤素，生成自由基。 该自由基可以从体内得到一个质子生成还原产物，或接受一个电子形成碳负离子，可以转变成卡宾或烯烃，或和氧分子反应生成过氧化物,四、水解反应（hydrolysis,水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺。 酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中。 其次在肝脏微粒体中、肾脏及

20、其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解,产物的极性较其母体药物强,立体位阻对水解速度的影响 阿托品有较大位阻，在体内约50%的剂量以原药形式随尿排出 剩余部分也未进行酯代谢水解 酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯,体内水解位点,体外肝酶水解位点,可卡因,酰胺水解反应的速度较酯慢 普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出 普鲁卡因在体内可迅速水解,普鲁卡因酰胺 (抗心律失常药,普鲁卡因 (局麻药,R-水解,高铁血红蛋白症,S,局麻药 丙胺卡因,体内酯酶和酰胺酶水解的立体专一性,肝脏水解R-(-)-异构体,大脑水解s-(+)-异构体,镇静药 奥沙西泮

21、,载体前药 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用,4. 第II相的生物转化Phase II Biotransformation,第相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第相的代谢产物结合，形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结

22、合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基,第相的生物转化 phase biotransformation,对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid,谷胱甘肽结合,硫酸酯化结合,葡萄糖醛酸的结合,氨基酸的结合,氨基酸的结合,甲基化结合,乙酰化结合,一、葡萄糖醛酸的结合（glucuronic acid conjugation,和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa 3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-二磷酸-D-

23、葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。 结合反应是亲核性取代反应。在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以-糖苷键结合,UDPGA,葡萄糖醛酸GA+尿苷二磷酸UDP,葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化,O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。 对于多个可结合羟基时

24、，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡（morphine）有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3-O-糖苷物，是弱的阿片样拮抗剂；生成6-O-糖苷物，则是较强的阿片样激动剂,吗啡,3,6,阿片样拮抗剂,阿片样激动剂,参与N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，结合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺和仲胺结合能力强，较易进行。此外，吡啶氮及具有12个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。 C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是在含有1,3-二羰基结构的活性碳原子上,抗菌药物磺胺地索辛 抗痛 风药磺吡酮,二、硫酸酯化结

25、合（sulfate conjugation,药物及代谢物可通过硫酸酯结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 硫酸酯化结合过程是在磺基转移酶（sulfotransferase）的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯,PAPS,参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基,对乙酰氨基酚,沙丁胺醇,酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基

26、硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物,酚羟基的硫酸酯化结合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。但对于新生儿和39岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机制尚未健全，对酚羟基药物代谢多以通过硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。如解热镇痛药对乙酰氨基酚即是如此,非那西丁,羟基胺及羟基酰胺是磺基转移酶的较好的底物，在形成磺酸酯后，由于NO键非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，具有较高的亲电性，因此在体内引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那西丁（phenacetin），在体内会引起肝、肾毒性,氯霉素在幼儿体内聚集，形成灰婴综合征,三、氨基酸的结合（conj

27、ugation with amino acid,与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。 参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。 结合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A上的巯基（CoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物,抗组胺药溴苯那敏的代谢,苯甲酸类药物的代谢,在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内

28、的某些转化反应。如芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬（ibuprofen），其S-（+）-异构体有效，R-（）-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-（）-异构体结合形成酰化辅酶A，不和S-（+）-异构体结合,布洛芬,差向异构化,辅酶A,R-酰化辅酶A S-酰化辅酶A,布洛芬,体内异构体的转化,问题：从药物代谢的角度分析幼儿使用退热药对乙酰氨基酚和布洛芬，那种药更安全,四、谷胱甘肽结合（glutathione cojugation,谷胱甘肽（glutathione，GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的含有硫醇基团的三肽化合物。 硫醇基（SH）具有较好亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其

29、代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。 此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用,谷胱甘肽（GSH,谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应,白消安,硝酸甘油酯,吗啡,谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代谢的最终形式，而通常是进行进一步的生物转化，最后谷胱甘肽结合物经降解生成巯基尿酸衍生物的形式被排出体外,谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应：多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气,五、乙酰化结合（acetylation,乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰

30、胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。 前面讨论的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。 乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetyl CoA）作为辅酶，在酰基转移酶（acyltransferase）的催化下进行的,乙酰辅酶A,首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。 对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺，由于其碱性中等，极易进行乙酰化反应,辅酶A,六

31、、甲基化结合（methylation,甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。 和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 甲基化反应是在甲基转移酶（methyl transferase）的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应,SAM,酚羟基的甲基化反应主要是儿茶酚结构活性物质如肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）及多巴胺（d

32、opamine）等的代谢。 催化儿茶酚类物质氧甲基化的酶是儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），甲基化时具有区域选择性（仅仅发生在3-位的酚羟基）和化学选择性（仅对邻二酚羟基,去甲肾上腺素,支气管扩张药特布他林,3,非邻二酚羟基结构,当对乙酰氨基酚服 用剂量过大时，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒，导致肝中毒,结合反应小结,药物代谢的影响因素,药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系 药物外在的一些因素的影响 种属差异性 个体差异性 年龄的差异 代谢性药物的相互作用,1. 种属差异性,同一药物在不同种属体内常以不

33、同的化学途径进行生物转化 即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同 用动物进行药物代谢的研究的资料，不能直接应用到人体身上,抗凝血药双香豆乙酯,2. 个体差异性,人群中药物代谢的个体差异性十分明显 同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血药浓度可相差30倍以上 使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需调节用药量 造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平,3. 年龄的差异,对于新生儿、幼儿，由于酶系统发育不全，氧化代谢、结合代谢能力均低于成年人 幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后， 难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应 对乙酰氨基酚在幼儿体

34、内通过硫酸酯结合代谢，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。 对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢 用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应 应适当减少用药量,4. 代谢性药物的相互作用,该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后顺序用药时 在代谢环节产生作用的干扰 使疗效增强导致产生毒副作用 疗效减弱甚至治疗失败 代谢性药物的相互作用的解释 官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450 结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、半胱甘肽转移酶 药物是该酶的诱导剂或抑制剂 同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响,5. 药物

35、代谢在药物研究中的作用Role of Drug Metabolism in Drug Research,Add Your Text,一、设计和发现新药,二、优化药物的药动学性质,Add Your Text,药物代谢在药物研究中的作用 Role of drug metabolism in drug research,1寻找和发现新的先导化合物,通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。 例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。 从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物的一

36、个重要来源,一、设计和发现新药,1寻找和发现新的先导化合物,2先导化合物的结构修饰,3对新药研究的指导作用,有些药物在体内的代谢产物具有活性，于是可以直接将其活性代谢物作为药用。 例如地西泮在肝脏内经过N-去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮，该药物仍具镇静、催眠、抗焦虑活性。 奥沙西泮的作用与地西泮相似，但作用较弱，半衰期短，清除快，适用于老年人及肝肾功能不良者,2先导化合物的结构修饰,在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理，以及药物不良作用等，不能直接用于临床，需要对该

37、先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。 利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，药物的潜伏化（drug latentiation）和软药（soft drugs）设计是化合物结构修饰常用的方法,药物的潜伏化又包括前药（prodrugs）和生物前体（bioprecursor）。 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物,一些抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、红霉素等，由于结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化后制成前药，增加了其脂溶性，提高其口服生物利用度和抗菌活性。 这些前药在体内吸收后，经水解产生活性。如氨苄西林（ampicillin）亲脂性较差，口服用药只吸收30%40%，将极性基团羧基酯化后生成其前药匹氨西林（pivampicillin），口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄西林而发挥作用,氨苄西林,匹氨西林,生物利用度95,生物利用度30%40,3对新药研究的指导作用