多发性骨髓瘤的分层治疗

1、多发性骨髓瘤的分层治疗,血液科,多发性骨髓瘤的主要临床表现/并发症,单克隆蛋白,骨髓浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,骨痛,贫血，出血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,WHO诊断标准（1997,主要标准 1. 组织活检证实有浆细胞瘤 2. 骨髓浆细胞增多 30% 3. 过量血清M蛋白 3.5 g/dL IgG 2.0 g/dL IgA 尿中k 或 l轻链 1.0 g/24小时,次要标准 A. 骨髓浆细胞增多 10-30% B. M蛋白未达主要标准的第3项 C. 溶骨性病变 D. 正常 Igs 降低 IgM 500 mg/dL IgA 1

2、g/dL IgG 6 g/dL,确诊条件,2个主要标准 1个主要 + 1个次要标准 1+B, 1+C, 1+D 2+B, 2+C, 2+D 3+A, 3+C, 3+D 包含A及B的三个次要标准 A+B+C, A+B+D,最低诊断标准 （同时符合下列二项,骨髓单克隆浆细胞10%(或虽10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤 骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项,有症状或无症状MM诊断标准,有症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 出现任何ROTI,无症状MM诊断标准: 符合MM的诊断

3、标准。 没有任何ROTI的症状与体征,分 型,IgG型 IgA型 IgD型 IgM型,IgE型 轻链型 双克隆型 不分泌型,多发性骨髓瘤临床分期系统,多发性骨髓瘤国际分期（ISS) Durie和Salmon分期标准 染色体异常的危险度分级,Durie 和Salmon分期标准(1975) 分期 瘤细胞数 分期标准 I期 100g/dl； 2）血清钙正常 3）X线无溶骨病变； 4）IgG 1.2x1012/m2 1) HB12mg/dl 3) 进展性溶骨性病变 4) IgG 70g/L；IgA 50g/L 尿轻链型 12g/24h A:血肌苷 2.0mg/dl,2M=serum 2 microgl

4、obulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL,2M 3.5 and ALB 3.5,ALB,Stage 2,2M 3.5,ALB 3.5,or,Stage 3,2M 5.5,Stage 1,ALB 3.5 and,Stage 2,ALB,or,Stage 3,多发性骨髓瘤国际分期(ISS,Greipp PR, et al. Blood 2005; 102: 190a National Cancer Institute. C/cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional,2M

5、3.55.5,患者生存期 - 依据分期,ISS分期与D-S分期相比,三期间有显著的生存差异（P0.0001) 与Durie-Salmon分期相比，能更好的预测结果 未包括细胞遗传学指标,MM细胞遗传学分期,高危患者（具有下列任一项者） 荧光原位杂交（FISH）显示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色体异常 13号染色体缺失 亚二倍体 浆细胞增殖指数（PCLI）3% 标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、t(6;14,IFM 数据: 513 病例,Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007,t (4;14) 或 17p缺失 血清2

6、M 4,无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清2M 4,总生存率,8,IFM 分期：细胞遗传学和2m的影响,MM细胞遗传学分型意义,针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表达FGFR3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后 区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；标危患者以ISS为主要预后指标。 存在的困难：MM有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，复杂核型异常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。 目前还不能把所有的MM进行明确的分型,MM的预后分层因素主要包括,患者因素 肿瘤负荷及并发症； 分期； CRP、LDH、 2M 细胞遗传学改变,多发性骨髓瘤治疗的目的,尽早尽可能地

7、把肿瘤负荷降到最低,获得缓解， 延长生存时间,改善症状， 提高生存质量,治疗目的,治疗策略,治疗方法,早期应用能获得高CR率的治疗方法,干细胞移植,万珂联合方案,其他,结 合,1962,1983,1986,1996,1999,2000,双磷酸盐,MP,VAD,高剂量Dex,高剂量化疗联合ASCT,蛋白酶体抑制剂和其它免疫调节药物,高剂量马法兰,1984,沙利度胺,ABMT,1998硼替佐米临床试验,1998,Lenalidomide 临床试验,2002,硼替佐米 2003年5月美国上市 2004年4月欧盟上市,2005 硼替佐米用于治疗初次复发MM 美国 (3月) D=dexamethason

8、e; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米,MM诱导治疗 年龄65岁、适合自体干细胞移植者 VAD T、TD、BD PAD (万珂+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD（万珂沙利度胺地塞米松） 诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR或更好疗效者，可进行干细胞动员采集。 对高危患者可预防使用抗凝治疗,MM诱导治疗 年龄65岁，或不适合自体干细胞移植者 血Cr176mmol者 VAD、TD、PAD 、DVD 直到获得PR及以上疗效 血Cr176mmol者 MP、M

9、2、MPV、MPT 直到获得PR及以上疗效,强化治疗,化疗 大剂量化疗+自体移植 异基因移植,自体干细胞移植 自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。 第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益,ASCT与常规化疗的比较,临床效果 IFM随机对照研究: N=200, 随访7年 ASCT CT CR 38 14 EF

10、S 16% 8% OS 43 25 非随机对照：初治反应率7590， CR 2060,异基因干细胞移植,对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。 清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行,维持治疗,维持治疗时机： 不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行 自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行,维持治疗药物： 反应停50200mg/d，QN 强的松50mg/d,QOD 干扰素3MU, QOD,治疗阶段维持的监测和管理,维持阶段如无ROTI的证据 第一年每3个月复查以上指标；

11、 第二年以上每6个月复查以上指标,原发耐药MM患者的治疗 换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植； 符合临床试验者，进入临床试验,MM复发的治疗,化疗后复发 缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； 缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案； 条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）； 移植后复发 异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案； 自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植,复发和难治多发性骨髓瘤,硼替佐米+小剂量马法兰（21例） -ORR

12、47，CR/nCR 15 ；PFS 8 月 -3/4级不良反应包括粒细胞减少、血小板减少、贫血和低钙血症。 当再加入沙利度胺和强的松后，ORR上升至67，但是CR/nCR变化不大（17） 硼替佐米、马法兰、沙利度胺和地塞米松 -ORR 66 ，CR/nCR37%，PFS 9.6月 -3级及以上不良反应包括血小板减少、粒细胞减少、贫血和周围神经病变,MM疗效标准,严格意义的完全缓解（sCR） 完全缓解(CR) 接近完全缓解(nCR) 非常好的部分缓解(VGPR) 部分缓解(PR) 微小缓解(MR,无变化(NC) 平台期 疾病进展(PD) 完全缓解后复发,完全缓解（CR,必须符合以下所有条件： 血

13、清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性； 软组织浆细胞瘤消失； 溶骨病变在范围或数量上没有增加； 骨髓浆细胞5（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均5,严格意义的完全缓解（sCR）、接近完全缓解（nCR,sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞,nCR除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准,非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解 （PR,VGPR：血M蛋白下降90和尿轻链100mg/24h但又未达到CR标准,PR：必须符合以下所有条件 血清M蛋白下降50（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降50）； 24h

14、尿轻链下降90或小于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小50； 溶骨病变在范围或数量上没有增加,微小缓解（MR,必须符合以下所有条件： 血清M蛋白水平下降2549（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降2549）； 24h尿轻链下降5089但大于200mg/24h； 软组织浆细胞瘤缩小2549； 溶骨病变在范围或数量上没有增加,无变化（NC）、平台期,NC：介于微小缓解和疾病进展之间,平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化25并持续3个月以上,疾病进展（PD,在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况： 血清M蛋白水平上升基线水平的25和/或绝对值增加5g/L； 24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加200mg； 骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10； 原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大； 出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤； 出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L或11.5mg/dL,CR后复发,在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况： 血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白； 骨髓浆细胞比例5； 出现新的溶骨性病变； 软组织浆细胞瘤； 不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L,MM的总体治疗策