ai治疗的长期管理PPT课件

1、Ai治疗的长期管理,THE BREAST 发表最新 Meta 分析，比较AI或TAM对乳腺癌患者预后的改善,2013年初，THE BREAST发表最新综述。该综述采用了META分析的方法，纳入11个随机对照试验，n=34070例绝经后HR+早期乳腺癌患者。 包括AI单药，AI序贯/换药，AI后续强化，与对照组5年TAM治疗比较患者预后情况,Breast.2013 Apr;22(2):121-9,最新Meta分析显示：AI辅助治疗DFS，OS均优于TAM,HR+ Patients,Breast.2013 Apr;22(2):121-9,最新Meta分析结果： AI辅助治疗总生存(OS)优于TAM

2、,Breast.2013 Apr;22(2):121-9,AI序贯/换药改善OS显著优于TAM ，HR:0.81(P=0.003)，所有患者,AI单药改善OS显著优于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者,AI已成为绝经后HR+患者辅助治疗的标准用药,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志J. 2011;21(5):367-417,1)第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的,ER和（或）PR阳性患者推荐,2)芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年,调查显示内分泌治疗5年的依从性不高,仅49人能持续TAM治疗5年,调查1993年2002年期间服TAM的病人,30% - 38%

3、Noncompliance in 3 months,42% - 50% Noncompliance within 15 - 18 months,数据来自 Hadji P, et al. Frauenarzt. 2007;48(2):2-6,来自德国医保数据库TAM和AI治疗依从性都不理想,3个月时30-38% 的患者不依从,15-18个月 42%-50%的患者不依从,阿那曲唑 来曲唑,依西美坦 他莫昔芬,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,坚持治疗的患者，,Q1/2004,Q2/2004,Q3/2004,Q4/2004,Q1/2005,Q2/2005,辅助内分泌治

4、疗研究中均存在停药情况,Curr Oncol.2011 May;18(Supplement 1): S3S9,100 80 60,Time (Years,Anastrozole 1 3348 3253,Exemestane 2 3040 2928,3 2694 2627,4 1841 1823,5 561 586, At Risk Anastrozole 3787 Exemestane 3789,Median Follow-up 4.1 years Stratified HR: 1.06 (NS,MA.27: 依西美坦vs阿那曲唑治疗中断率相似,40 20 0,AE = 不良事件；AI = 芳

5、香酶抑制剂； PACT = 患者对阿那曲唑治疗的依从性。 数据来自 Hadji P, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-05,一项AI治疗依从性研究（PACT,N = 4,397例早期乳腺癌患者开始接受阿那曲唑辅助治疗 与AI辅助治疗依从性提高相关的因素包括： 基线体能状况良好 (P = .036) 治疗期间仍在工作 (P = .0003) 按时复诊 (P .0001) 没有按时复诊的患者中断治疗的可能性更大 AEs发生率低 (P = .0004) 出现了AEs 的患者中断治疗的可能性更大, Presentation Title | Presenter Name

6、| Date | Subject | Business Use Only,11,假设：患者报告的症状发生在AI初始治疗之前，这可能会影响AI治疗的持续性。 目的：明确患者在接受AI初始治疗之前报告的症状与之后由于毒性导致的最初12个月内停药之间的关系,AI 长期用药管理停药的相关因素, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,12,依西美坦和来曲唑的遗传药理学试验（ELPh trial,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh trial,绝经后 早期乳腺癌 一线AI治疗或TAM之后 N

7、=503,R,依西美坦 25mg PO QD*2年,来曲唑 2.5mg PO QD*2年,0,1,3,6,12,24个月： QOL评价 血激素浓度检测, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,13,患者评估 1、临床随访：0,1,3,6,12,24个月 2、问卷：所有时间点 抑郁（CESD），焦虑（HADS-A），睡眠（PSQI），系统问卷（BCPT） 3、血雌激素浓度检测（雌酮-1-硫酸盐）：基线和3个月 超敏气体层析-串联聚合光谱,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh tria

8、l, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,14,1年内AI停药率,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh trial, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,15,基础因素的多变量分析,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh trial, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use

9、 Only,16,基线症状负荷与1年内AI停药,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh trial,症状： 抑郁 焦虑 睡眠质量差 疲劳 注意力集中困难, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,17,AI治疗中断与患者在接受初始AI治疗前的基础症状相关 睡眠质量差 注意力集中障碍 症状负荷越大，早期停药风险越高,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh trial, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Bus

10、iness Use Only,18,治疗开始前对患者进行有效管理可改善AI治疗的持续性 对停药高危患者进行干预 对多个症状同时治疗，比单一症状可能获益更多 可能的干预手段有： 1）选择替代治疗（他莫西芬，其他AI） 2）药物治疗（抗抑郁治疗，如SSRI, SNRI） SWOG S1202 度洛西汀（SNRI） vs 安慰剂 3）非药物治疗（行为干预，锻炼,AI 长期用药管理停药的相关因素,ELPh trial,AI 长期用药管理停药的相关因素, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,19

11、,启示,根据此研究，依西美坦因药物毒性停药率高于来曲唑 早期（治疗前）干预基础症状可改善治疗依从性,治疗依从性是实现临床效果最大化的必要条件,理解依从性对于慢性病治疗，尤其是乳腺癌内分泌治疗的重要性 对TAM辅助治疗依从性差的患者，其发生乳腺癌相关性死亡的风险也会增加 1 明确影响依从性的因素 提供可行的对策来提高依从性,药物只对那些坚持服药的患者有效。”2C. Everett Koop, MD,1. McCowan C, et al. Br J Cancer. 2008;99(11):1763-1768; 2. Osterberg L, et al. NEJM. 2005;353(5):48

12、7-497,规范化随访系统的建立有助于提高治疗依从性,通过合理用药策略，将AI疗效优势最大化,关节痛的管理 骨质丢失的管理 血脂变化和心脑血管事件,关节痛,AI与TAM相比的研究：AI辅助治疗的骨关节痛相似,Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 . Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-92. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70,BIG 1-98研究51个月为单药治疗分析,骨关节痛发生率（,AI治疗相关的肌肉

13、关节症状,肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1 ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4 既往激素替代治疗 激素受体阳性 肥胖 既往化疗 阿那曲唑治疗 补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2 来曲唑联合高剂量维生素D (50,000 IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状3,1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S272. Abstract 6075; 3. Update o

14、f Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071,关节痛的管理,AI治疗前或治疗过程中，评估和监测关节痛 非药物治疗：负重运动、减轻体重、物理治疗和热疗、针灸、心理治疗 局部治疗：辣椒素或水杨酸甲酯 药物治疗 单纯NSAIDs治疗 NSAIDs联合COX-2抑制剂 高剂量的 NSAID或塞来考昔 NSAID联用对乙酰氨基酚 NSAID联用可待因 如果N

15、SAIDs禁忌 高剂量Co-codamol合剂（可待因+对乙酰氨基酚） 如果止痛药物无效 可以换用另外一种内分泌治疗 双膦酸盐和大剂量维生素D治疗有待研究确认,NSAID：非甾体类消炎药,David Cella, Lesley J. Fallowfield. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:167180，Thorne C，Curr Oncol. 2007 Dec;14 Suppl 1:S11-9, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,27,功能锻炼

16、与一般处理的随机对照研究,AI治疗骨关节痛的处理,AI治疗骨关节痛的处理, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,28,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,研究背景 AI辅助治疗作为激素受体阳性乳腺癌患者的术后标准治疗，明显改善疾病预后 约20%患者在服用AI的第一年出现停药，40%的患者不能每天服药，而早期停药与依从性不良是预后不良的独立预测因素 骨关节痛是最常见的停药及依从性不良的因素 骨关节痛，定义为关节疼痛或僵硬，据报道50%的患者在用药6个月内出现,AI治疗骨关节痛的处理, Pr

17、esentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,29,功能锻炼与一般护理的随机对照研究,研究设计,I-IIIC期乳腺癌患者 HR+ 已接受AI至少6个月 至少有轻度骨关节痛 能够接受锻炼，但目前主动体力活动不足（90分钟/周,主动体能锻炼（N=61,一般护理（N=60,主要终点: 关节痛的严重程度（BPI：0-10分） 次要终点: 体重，BMI，肌力改变，心理状态, 骨标记物,主动体能锻炼： 每周两次监督下的力量训练 每周2.5小时有氧运动 通过心率监测控制运动强度,一般护理： 提供锻炼建议 每月随访

18、评估用药依从性 研究结束后体能师评估,AI治疗骨关节痛的处理, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,30,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,经12个月随访：锻炼组患者的最严重疼痛，平均疼痛程度及疼痛对生活影响度，均明显下降，而对照组轻度加重,AI治疗骨关节痛的处理, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,31,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,疼痛评分的下降程度，与锻炼的依从性亦

19、存在显著相关：随着锻炼强度的增加，疼痛减轻程度增加,AI治疗骨关节痛的处理, Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,32,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,总结 所有入组患者的AI相关骨关节痛为中度（BPI: 6分） 持续一年的体能锻炼将BPI降低约30%，使疼痛由中度降为轻度 这种方法对疼痛的缓解，较口服氨基葡萄糖，维生素D及针灸都更为有效,AI治疗相关的肌肉关节症状,肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1 ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4 既往激素

20、替代治疗 激素受体阳性 肥胖 既往化疗 阿那曲唑治疗 补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2 来曲唑联合高剂量维生素D (50,000 IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状3,1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):531s. Abstract 9618;

21、4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071,REAL研究：因关节肌肉疼痛 停止阿那曲唑治疗后换药来曲唑,绝经后早期乳腺癌患者,HR+ 患者因为2-3级A/M不能耐受而停止ANA治疗,来曲唑 2.5 mg 每天口服x 6个月(n=261,ANA停药2-3 周,方法: 首要终点 因为 grade 2 A/M停止LET治疗的患者比例 次要终点 至来曲唑由于 grade 2 A/M 而停药的时间 任何原因停止LET治疗的患者比例 生活质量,疼痛 A/M:关节/肌肉疼痛,Yardl

22、ey, SABCS 2009 Abs# 805,REAL研究： 换药后87.4%患者坚持来曲唑治疗,CI=confidence interval; SEM=standard error of the mean. aMean (SEM) time to discontinuation due to grade 2 A/M: 156.98 days (1.94). bCauses for discontinuation other than A/M included other AEs (3 pts); consent withdrawal (2 patients); protocol viola

23、tion (2 pts); administrative problems (1 pt,QOL: 患者换药至LET后在6，12，24周与基线相比明显改善QOL( P0.05,结论： 患者如果不能耐受ANA引起的肌肉关节痛，换药来曲唑后将会保证AI治疗的持续性和有效性,骨质丢失,雌激素,绝经后患者，来自外周 脂肪组织: 包括乳房脂肪组织 纤维原细胞: 存在于原发灶及转移灶周围,芳香化酶抑制剂（AI,X,肿瘤 细胞,ER,ER,AI特异性抑制体内芳香化酶，降低雌激素水平,低雌激素水平患者骨代谢增加成骨细胞及破骨细胞均被异常活化,38,Adapted from Nicks KM, et al. An

24、n N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160,Abbreviations: Act, activin; BMP, bone morphogenetic protein; FSH, follicle-stimulating hormone; Inh, Inhibin,绝经前患者 Cycling Estradiol Cycling Inhibin Local Activin, BMP,绝经后患者 Estradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone,正常骨代谢,骨代谢,破骨细胞前体,成骨细胞前体,AI, LHRH +/- ET治疗的BC患者 Es

25、tradiol Inh A, Inh B, FSH Act, BMP tone,骨代谢,骨代谢是一个动态过程，破骨细胞与成骨细胞同时参与骨代谢,在骨重塑过程中的生化标记物,多种生化标记物能够反映骨代谢过程,其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等,在骨吸收溶解的同时，骨形成标记物和骨溶解标记物均会升高 异常骨质溶解造成血钙升高可反馈性减少甲状旁腺素（PTH）的生成,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31,PINP:型前胶原氨基端前肽；CTX：羧基末端肽；PT

26、H:甲状旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；Apo A-1:载脂蛋白A1;Apo B:载脂蛋白B,AI对骨代谢作用的LEAP研究设计,AI头对头相比的研究：AI对骨吸收和骨形成标记物的作用相似,各组与基线相比变化值间的比较 ALP：骨碱性膦酸酶；PINP ：N-端1型前胶原；-CTX ：-型胶原羧基端肽；PTH：甲状旁腺激素,McCloskey EV, et al. Eur J Cancer. 2007;43(17):2523-31,三种AI对骨吸收和骨形成标记物有相似的作用 骨吸收活跃导致PTH水平反馈性下降 依西美坦治疗中PTH更多下降，表明与非甾体类

27、AI有同样的促进骨丢失作用,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31,PTH：甲状旁腺激素,LEAP骨标记物研究结论,AI与他莫西芬相比的研究：AI辅助治疗的骨折风险相似,Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 . Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-92. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70,BIG 1-98研究51个月为单药治疗分析,

28、BMD下降 5% 就需要唑来膦酸治疗(4 mg / 6 个月)。 使用3个部位最低的T值,欧洲专家共识对AI治疗期间预防骨丢失的建议,Hadji P, et al. Annals of Oncology Advance Access Epublished April 2, 2011,血脂变化和心脑血管事件,研究目标：评价在来曲唑和安慰剂对照的后续强化辅助治疗研究中（MA17），血脂的变化情况 N=347例，绝经后乳腺癌患者，已经服用他莫昔芬5年，基线没有高脂血症和服用任何降脂药物，继续服用5年来曲唑 研究方法： 空腹抽血 检测总胆固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯 检测频度：基线、6月、12月，以后每年直至治疗结束,MA17L血脂亚组试验,Wasan et al. Ann Oncol. 2005;16:707,P0.05,总胆固醇,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6个月,1年,2年,3年,总胆固醇 (mmol/L,L,P,L= 来曲唑；P=安慰剂,HDL-C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6个月,1年,2年,3年,HD-C(mmol/L,L,P,LDL-C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,LDL-C(mmol/L,L,P,6个月,1年,2年,3年,甘油三酯,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,甘油三酯 (mmol/L,L,P,6