外源性化学物质的体内过程

1、第3章 外源性化学物质的体内过程,第3章 外源性化学物质的体内过程,1 生物转运（transport） 2 吸收（absorption） 3 分布（distribution） 4 生物转化 5 排泄（excretion） 6 毒物动力学（toxicokinetics,1 生物转运,生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。 其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖组成的流动性膜结构。 生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。 1.1 被动转运（passive transport, down hill transport） 1.2 主动转运（po

2、sitive transport,1.1 被动转运,被动转运：指药物借生物膜两侧的浓度差或电势差由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类跨膜转运方式。 其特点有：只由膜浓度高侧向浓度低侧转运；不耗能；转运速率与膜两侧的浓度或电势差成正比。转运形式有： 1.1.1 简单扩散(simple diffusion) 1.1.2 滤过（filtration） 1.1.3 易化扩散（facilitated diffusiion,1.1.1 简单扩散,简单扩散(脂溶扩散,lipid diffusion)：指物质借其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是最重要的转运形式。 转运速率符合Fick定律：R=KA

3、(c1c2)/d R扩散速率 K扩散常数 A-膜面积 (c1c2)-膜两侧浓度差 d膜厚度,影响转运的因素,转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还取决于体液的pH、物质本身的脂溶性和极性。 可用Handerson-Hasselbalch公式来解释,Handerson-Hasselbalch公式,以弱酸性药物为例： 当pH=pKa时，A- =HA,Handerson-Hasselbalch公式说明,pKa为弱酸、弱碱性物质溶液在50解离时溶液的pH值。 、体液的pH或物质的pKa以算术值增减时， 解离型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。故体液pH的微小变化会明显影响物质的转运速度及平衡时膜

4、两侧的物毒浓度。如用碱化血液和尿液的办法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。 、弱酸性物质在生物膜碱侧（pH高侧），易解离，不易向酸侧（pH低侧）转运。否则相反。 、转运达到平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度较高。否则相反,1.1.2 滤过,滤过（水溶扩散，aqueous diffusion,膜孔扩散）:指物质经膜水溶性孔道的被动扩散。如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。 其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影响,1.1. 易化扩散,易化扩散（载体扩散）：指在特殊载体的帮助下进行的被动转运。 是被动载体转运，具有速率高、受载体功能影响和具有竞争抑制现象。 如葡萄

5、糖、氨基酸等的转运,1.2 主动转运,主动转运：指在膜的帮助下所进行的耗能转运。 特点：耗能;可由低浓度一侧向高浓度一侧转运;转运速率亦取决于细胞膜的功能。 2.1 膜泵转运： 在膜载体(泵)的帮助下进行的主动转运。 2.2 出胞（胞吐）、入胞（胞饮）作用：指依细胞膜的变形及断裂运动进行的跨膜转运。是大分子及颗粒物质的转运方式,载体转运r1的特点r2,特异性； 可逆性； 饱和性； 竞争抑制现象,2 吸收,2.1 概念：吸收指外源性化学物质从接触部位进入血液循环的过程。 吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度和时间。 2.2 吸收途径 2.3 影响吸收的因素,2.2 吸收途径,消化道：口腔粘膜血

6、液； 胃肠粘膜肝脏血液； 直肠、肛门粘膜血液。 呼吸道： 皮肤： 注射部位： 生殖道粘膜,2.3 影响吸收的因素,化学物质的理化因素（MW，pKa，形状等）； 化学物质的剂型； 化学物质浸入机体的途径； 化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流量、组织的机能状态、 体液的pH等）； 首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮食进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前，被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的量减少,3 分布,3.1 概念：分布指化合物随血液转运到各组织器官的过程。它影响靶器官的生物效应和毒性。 3.2 化学物质与血浆蛋白的结合 3.3 影响分布的因素,3.2 化学物质与血浆

7、蛋白的结合,化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环节。 3.2.1 特点 3.2.2 结合率：血浆蛋白结合率是指某一化合物在血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义,3.2.1 特点,特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。多数化合物与血浆白蛋白结合。 可逆性:化合物可从结合的蛋白上游离下来。结合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。 饱和性:因血浆中能与某一化合物结合的特异性蛋白量一定，当进入血液的化合物浓度超过其蛋白浓度时，化合物与其蛋白结合即达到饱和，随着化合物进入血液的增多，游离药物浓度也不断增高。

8、竞争抑制现象：当有两种或两种以上化合物能与同一种血浆蛋白结合时，各化合物的血浆蛋白结合率将降低，游离化合物浓度增加,3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化,暂时失去生理活性； 一般不能进行跨膜转运； 不被代谢,3.2.4 与血浆蛋白结合的意义,化合物在血中形成临时贮库，延长化合物作用的时间。血浆蛋白结合率越高，其作用越明显。 两种或两种以上能与同种蛋白结合的化合物同时进入人体时，各化合物的蛋白结合率均降低，作用增强，贮库作用减弱，作用时间缩短,3.3 影响分布的因素,与血浆蛋白结合率，影响化合物分布到靶器官的浓度和速度； 化合物的理化特性，如pKa，影响膜两侧的分布浓度和跨膜速度； 体液的pH

9、，影响膜两侧的分布浓度和速度； 化合物与组织的亲和力，影响化合物的分布量；如铅对骨的亲和力高，而最终在其中浓度高。 组织脏器的血流量和生物膜屏障，影响化合物在该脏器的分布速度,血脑屏障模式图,a.血-脑屏障；b.血-脑脊液屏障；c.脑脊液-脑屏障;AS.星状胶质细胞；N.神经元；CSF.脑脊液,胎盘屏障,4 生物转化,生物转化（biotransformation）是指外源化学物质在机体内经过多种酶和非酶催化的代谢转化过程。 该过程是使进入体内的物质转变成新物质。 4.1 生物转化概述 4.2 相反应 4.3 相反应 4.4 毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏,4.1 生物转化概述,4.1.1

10、生物转化的意义 4.1.2 毒物代谢酶的基本特征 4.1.3 毒物代谢酶的分布,4.1.1 生物转化的意义,4.1.1.1 反应类型： 相反应：原物质氧化、还原、水解，可使毒物分子暴露或增加功能团。 相反应：原物质与机体内生性物质结合，可增加水溶性。 4.1.1.2 生物活性发生变化： 活性降低：是多数物质转化后的结果。 活性增加：是少数物质转化后的结果。其产物类型有：亲电子剂（苯并芘 、2-乙酰氨基芴 的羟化分别转化为环氧化物和N-羟基-乙酰氨基芴 ）；自由基（百草枯、硝基呋喃妥英的还原反应） ；亲核剂（苦杏仁苷的代谢物-氰化物）；氧化还原剂（硝酸盐代谢物亚硝酸盐,4.1.2 毒物代谢酶的基

11、本特征,结构酶与诱导酶：结构酶为无刺激物存在时持续少量表达；诱导酶为在诱导剂的刺激下表达与合成。 酶的多态性：同分子但氨基酸序列及构象不同，功能也不同。因此酶的命名以一级氨基酸序列建立较为合适。 酶催化反应的选择性：酶对化学物质的催化具有立体构想选择性,4.1.3 毒物代谢酶的分布,组织器官分布：肝是酶分布的主要器官，其次为皮肤、肺、鼻粘膜、眼及胃肠道，再次是肾、肾上腺、胰、脾、心脏、大脑、睾丸卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、林巴细胞及大动脉。 细胞内分布：主要分布在内质网的微粒体和胞浆，其次是线粒体、溶酶体和细胞核,4.2 相反应,4.2.1 氧化作用 4.2.2 还原作用 4.2.3 水

12、解作用,4.2.1 氧化作用,4.2.1.1 细胞色素P-450酶系 4.2.1.2 微粒体黄素单加氧酶 4.2.1.3 醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化 4.2.1.4 过氧化物酶依赖性的共氧化反应,4.2.1.1 细胞色素P-450酶系,组成 催化机制 催化反应类型,组成,该酶系又称微粒体混合功能酶系（microsomal mixed functon oxidase,MFO）或单加氧酶（mono- oxygenase）。 其由三部分组成：血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和细胞色素b5还原酶）和磷脂类,催化机制1,氧化型细胞色素P

13、-450（ Fe3+）先与RH结合形成一种复合物； 在NADPH-细胞色素P-450还原酶作用下，由NADPH提供一个电子使其转变为还原型细胞色素P-450（Fe2+）复合物； 复合物和一个分子氧结合成含氧复合物； 含氧复合物再加上一个质子（H+）和由NADPH-细胞色素P-450还原酶或由细胞色素b5提供的第二个电子，转变成Fe2+OOH复合物； 第二个质子的加入使Fe2+OOH复合物裂解形成水和Fe3+O复合物,催化机制2,Fe3+O复合物将氧原子转移到底物，生成ROH，并提供一个电子，使其中的O2活化； 释放ROH产物， P-450（ Fe2+）转变为P-450（ Fe3+）。 注意：细

14、胞色素P-450的氧化机制还有一些副反应，若催化循环在不同步骤中断，则可分别产生单电子还原、生成超氧阴离子、生成过氧化氢和其他过氧化物,催化反应类型,脂肪族和芳香族的羟化（hydroxylation of an aliphatic or aromatic carbon） 双键的环氧化（epoxidation of double bond） 杂原子（S-，N-，I-）氧化和N-羟化（ heteroatom oxygenation and N-hydroxylation） 杂原子（O-，S-，N-）脱烷基（heteroatom dealkylation） 氧化基团转移（oxidative grou

15、p transfer） 酯裂解（cleavage of esters） 脱氢（dehydrogenation,脂肪族和芳香族的羟化,也称碳羟化反应。 脂肪族在体内往往是末端的或倒数第二个碳原子被氧化成羟基。如八甲磷末位甲基羟化成N-羟基八甲磷（活性较八甲磷强10倍）。 多数芳香族毒物被羟化成酚类。如苯胺可氧化为对氨基酚、邻氨基酚或羟基苯胺,双键的环氧化,双键的芳香族和烯烃类毒物被氧化时，常形成环氧化中间产物，其不稳定而重排成酚类。 如果苯环上有卤素取代或多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。许多环氧化物是亲电子剂，活性高于母体。 环氧化的过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的与GSH反

16、应；环氧化物水化酶催化的水化反应；谷胱甘肽S-转移酶催化的结合反应。如苯并芘在P-450酶系的氧化下和环氧化物水化酶的作用下生成50余种终产物,杂原子（S-，N-，I-）氧化和N-羟化,含硫醚键（-C-S-C-）的有机磷类物质如内吸磷，可在微粒含黄素单加氧酶（MFO）的催化下进行S-氧化反应，转化为亚砜或砜，使活性增强。 芳香胺类物质，可在其氨基上进行 N-羟化成羟氨基物质，往往使活性增强。如苯胺可羟化成N-羟基苯胺，后者可使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白,杂原子（O-，S-，N-）脱烷基,O、S、N原子上有烷基的物质，可以发生脱烷基反应。 这些反应过程是先使烷基氧化为羟烷基化合物，后者进一步分解

17、脱烷基而产生醛或酮。 如二甲基亚硝胺通过P-450的催化作用，进行N-脱烷基反应，进一步产生亲电子剂CH3+ （碳宾离子），可使DNA发生烷化作用而致癌、致突变,氧化基团转移,该反应是经P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。 如苯丙胺经P-450催化氧化脱氨生产苯丙酮，释放出氨。 氧化脱氨作用也可由单胺氧化酶（MAO）催化。 有机磷类的对硫磷经氧化脱硫后形成对氧磷，其较母体的活性增强,酯裂解,P-450可催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成的中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫代磷酸。 P-450可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醛。 酯酶也可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醇,脱氢,P-450

18、也催化许多化合物的脱氢反应。如： 尼古丁的脱氢反应。 对乙酰氨基酚的脱氢反应，其产物N-乙酰苯醌亚胺具有肝毒性,4.2.1.2 微粒体黄素单加氧酶,主要组织分布：肝、肾、肺。 催化反应特点：氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子，而不能在碳位上催化氧化反应。需要黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）作为辅酶，需NADPH和O2参与。 催化机制：见P55图3-4（X为底物）。 物种差异与组织差异：共表达有5种不同的FMO,4.2.1.3 醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化,醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 二氢二醇脱氢酶 钼水解酶 单胺氧化酶、二胺氧化酶,醇脱氢酶,ADH是一种位于胞浆的含锌酶，分布于肝（主要）、肾、肺及胃粘

19、膜。 ADH由40个亚单位组成的二聚体蛋白质，其表达有6个不同的基因位点而分（ADH1-ADH6）。 依分子不同分类： 型：ADH1、ADH2、 ADH3 三种同功酶。主要存在于肝和肾上腺；催化短链脂肪醇氧化。 型：为ADH4 。主要存在于肝，胃中量少；催化长链脂肪醇和芳香醇的氧化。 型：为ADH5 。存在于全身组织；可分解包括甲醛在内的多种毒物？ 型：为ADH6 。主要存在于胃上部，肝中无表达；可使乙醇转变为乙醛，灭活维生素A,乙醛脱氢酶,ALDH以NAD+为辅助因子将醛类氧化为羧酸。 该类酶具有酯酶的活性。 该类酶具有多态性，已鉴定有12种ALDH。如黄种人中许多人饮酒后出现红晕综合征，即

20、是ALDH活性低而使乙醛迅速堆积所致,钼水解酶,为含钼的醛氧化酶和黄素脱氢酶/黄素氧化酶（XD/XO）。 其底物不被P-450催化。 醛氧化酶能氧化包括吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤、喋啶及碘离子在内的许多取代基团。 由该酶催化的反应需要无氧条件或还原性底物存在,单胺氧化酶、二胺氧化酶,单胺氧化酶（MAO）：存在于线粒体中，它能将胺类氧化成醛和氨。 MAO有A、B两种，MAO-A主要氧化5-羟色胺、儿茶酚胺类和萘心胺的脱烷基代谢物。MAO-B主要氧化-苯乙胺和苄胺。 二胺氧化酶：存在于胞浆中，是含铜离子的磷酸吡多醛依赖的酶类，分布于肝、肾、小肠和胎盘，可氧化组胺和简单的烷基二胺,4.2.1.4 过氧化

21、物酶依赖性的共氧化反应,其是包括氢过氧化物的还原和其它底物氧化生成脂质氢过氧化物的反应。如： 前列腺素H 的合成（P57）； 氨基比林的N-脱甲基反应； 对乙酰氨基酚的脱氢反应； 苯并芘的羟化反应； 7，8-二氢二醇苯并芘的环氧化； 黄曲霉素B1的8，9-环氧化,4.2.2 还原作用,哺乳动物组织内活性较低，而肠道菌群内活性较高。 4.2.2.1 硝基和偶氮还原 4.2.2.2 羰基还原 4.2.2.3 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 4.2.2.4 醌还原 4.2.2.5 脱卤反应,4.2.2.1 硝基和偶氮还原,其是经细菌和肝脏细胞色素P-450和NADPH醌氧化还原酶的催化反应。 在

22、某些情况下，醛氧化酶也参与该反应。 该反应需要NADPH参与，可被氧抑制（肠道下段无氧条件适合该反应）。 如二硝基甲苯经肝脏P-450氧化后与葡萄糖醛酸结合排入肠道，其被细菌催化其硝基还原成胺，并被-葡萄糖苷酶水解重吸收进入赶脏。其中氨基由P-450催化N-羟化，并可乙酰化或与硫酸结合。这些结合物可裂解成高度反应性的氮宾离子，而攻击DNA，引起肝细胞突变或癌变,4.2.2.2 羰基还原,羰基还原酶是单链结构依赖NADPH的酶。 可经醇脱氢酶和羰基还原酶催化醛类还原成伯醇、酮类还原成仲醇。如：氟哌啶醇、己酮可可碱、乙酰苯磺环乙胺、柔红霉素、依他尼酸、华法林、甲萘醌、4-硝基苯乙酮等的还原反应,4

23、.2.2.3 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原,硫氧化物还原依赖性酶类可催化二硫化物还原并裂解成巯基毒物，如戒酒硫在的还原。 硫氧化还原依赖蛋白性酶类还可还原硫氧化物，如亚砜的还原。而硫氧化物可通过P-450或MFO催化底物氧化生成。 N-氧化物的毒性并不高，但由细胞色素P-450和NADPH细胞色素P-450还原酶催化经单电子还原迅速活化生成氧化性氮氧自由基，进一步转变为具有细胞毒性或与DNA结合的毒物,4.2.2.4 醌还原,NADPH-醌氧化还原酶是黄素蛋白。醌可经该酶催化双电子还原成氢醌（无毒）。 若醌经NADPH-P-450还原酶进行单电子还原，则生成半醌自由基（具有细胞毒作用,4

24、.2.2.5 脱卤反应,脱卤反应包括还原脱卤、氧化脱卤和脱氢脱卤三种反应机制。 还原脱卤和氧化脱卤反应由P-450催化。 脱氢脱卤反应由由P-450和GSH-转移酶催化。 脱卤反应在卤代烷烃的生物转化中起重要作用。如四氯化碳经单电子还原脱卤生成三氯甲烷自由基，从而启动脂质过氧化，并产生各种其他代谢物,4.2.3 水解作用,水解作用主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶催化。 酯酶和酰胺酶（esterase and amidase） 肽酶（peptidase） 环氧水化酶（epoxide hydrodase,EH,酯酶和酰胺酶,酯酶和酰胺酶可催化水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫

25、酯（螺内酯）、磷酸酯（对氧磷）及酸酐等功能团的化合物。 酯类毒物可被酯酶催化水解成醇和酸； 酰胺可被酰胺酶催化水解成酸和胺； 硫酯可被酯酶催化水解成羧酸和硫醇,肽酶,肽酶可水解肽类物质； 氨基肽酶和羧肽酶可分别在N-端和C-端水解氨基酸，如胰蛋白酶水解肽类C-末端的精氨酸残基或赖氨酸残基。 内肽酶在肽内部特定部位裂解肽类。 肽酶可裂解邻近氨基酸之间的酰胺键，因此其功能是酰胺酶,环氧水化酶,该类酶催化由环氧化物与水的反式加成物，其水合产物是具有反式构型的邻位二醇。其属诱导酶。 哺乳动物的该酶有五种形式： 微粒体EH（mEH）,其在苯并芘4,5-氧化物解毒中起主要作用。 可溶性EH（sEH），具有

26、多态性。 胆固醇EH、LTA4水解酶、hepoxilin水解酶，主要水解内源性环氧化物,4.3 相反应,除甲基化和乙酰化结合外，其它相反应显著增加毒物的水溶性而促进经肾脏的排泄。 4.3.1 葡萄糖醛酸结合 4.3.2 硫酸结合 4.3.3 乙酰化作用 4.3.4 氨基酸结合 4.3.5 甲基化作用 4.3.6 谷胱甘肽结合,4.3.1 葡萄糖醛酸结合,该反应由UDP-葡萄醛酸转移酶（UDPGT）催化。葡萄醛酸供体来自胞液中的尿苷二磷酸葡萄醛酸（UDPGA）。 UDPGT是一组分子量为5060K的同功酶。 催化的底物包括含羟基、羧基、氨基和巯基的化合物。 UDPGA的葡萄醛酸部分C-1碳原子被

27、活化受到底物中O、N、S或C原子的亲核攻击，形成构型的糖苷酸结合物，并释放出UDP 。 糖苷酸结合产物具有高度水溶性,4.3.2 硫酸结合,该反应是以3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）作为供体在磺酰基转移酶催化下将化合物转化成硫酸酯，并释放出PAP。 该反应由底物中亲核性O或N原子攻击PAPS中的亲电子性硫原子，使磷硫脂链断裂，将硫转移到底物中。 PAPS在细胞内的浓度较低，故接触化合物浓度高时该反应占底物转化的比例较小,4.3.3 乙酰化作用,该反应是酶或非酶催化的从乙酰辅酶A（ACoA）将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的化合物。 催化该反应的酶分布较广，但催化N-乙酰化作用的酶主要分布

28、于肝脏。 乙酰化作用是芳香伯胺和肼类化合物的主要转化途径。 人类乙酰具有多态性，黄种人中快乙酰化型约占30%，慢乙酰化型约占70,4.3.4 氨基酸结合,羧酸和芳香羟胺可与氨基酸结合。 羧酸与氨基酸结合须先经酰基CoA合成酶催化，需ATP和ACoA活化生成酰基CoA硫酯，再由N-乙酰转移酶催化与氨基酸的氨基反应，形成酰胺键。 芳香羟胺则由氨酰t-RNA合成酶催化，须ATP参与，与氨基酸的羧基反应，生成N-酯，其可形成亲电子的氮宾离子和碳宾离子（活化,4.3.5 甲基化作用,内源性化合物的甲基化如组胺、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义。 当毒物符合这些酶的底物要求时，甲基化作用才具有重

29、要作用。 甲基化作用不是毒物结合的主要形式。 甲基化反应由S-腺嘌呤蛋氨酸（SAM）供给甲基。 甲基化反应分为N-，O-，S-甲基化。 甲基化反应产物的水溶性降低，但一般较母体毒性低,4.3.6 谷胱甘肽结合,该反应由谷胱甘肽S-转移酶（GST，属诱导酶）催化还原性GSH（亲核性）与含亲电子C、N、S、O的化合物反应而生成结合物。 GST底物的共同点为：有一定疏水性，含上述亲电子原子，可与GSH发生非酶反应。 与GSH结合后产物的水溶性增高。 GST催化的GSH结合反应是亲电子化合物的一般解毒机制,4.4 毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏,毒物在体内的生物转化过程受很多因素的影响，如物种、性

30、别、遗传、年龄、营养、疾病、外源或内生性化合物等。这些因素可使参与代谢的酶活性及量发生变化，表现为： 酶的诱导 酶的阻遏 酶的抑制 酶的激活,酶的诱导,毒物代谢酶的诱导（induction）是使毒物代谢酶系的合成增加和活性增强的现象。 酶诱导剂（inducer）是具有酶的诱导效应的物质（P63表3-4） 。 双功能诱导剂可诱导两型反应酶（ 相酶和相酶）。如苯并芘可诱导P-450酶系和GSH-S转移酶与UDPGT。 单功能诱导剂只通过抗氧化效应因素酶（ARE）来诱导相酶的合成,酶的阻遏,毒物代谢酶的阻遏是对某些毒物代谢酶的诱导的同时也降低了另一些毒物代谢酶的量或活性。 如某些过氧化物酶诱导剂能显

31、著降低几种GST和CYP同功酶的表达，同时诱导了CYP4A1、UGT1和s HE。 毒物代谢酶的阻遏较酶诱导作用少见,酶的抑制,酶的抑制是使酶的数量减少和活性降低的现象。机制包括： 与酶活性中性发生不可逆结合，产生非竞争抑制； 与酶活性中性发生可逆结合，产生竞争抑制； 直接破坏酶的结构和功能； 抑制酶的合成； 使酶发生变构； 减少酶的辅助因子,酶的激活,酶的激活是指化学物质直接作用于酶蛋白，使其活性增加。 这种情况较少见。如异喹啉和克霉唑在体外可使微粒体EH对苯乙烯氧化活性增加5倍,5 排泄,排泄指化合物及其转化产物自体内排出体外的过程。 排泄途径： 5.1 泌尿系统 5.2 胆道 5.3 呼

32、吸道 5.4 其它 不同的化合物，排泄途径不同，排泄器官的机能直接影响化合物在体内停留的久暂而影响其的作用或毒性,5.1 泌尿系统,肾脏是主要的排泄途径。尤其是水溶性化合物的排泄。其功能是通过肾脏的功能单元肾单位来完成（右图）。 5.1.1 肾小球的滤过 5.1.2 肾小管重吸收 5.1.3 肾小管的分泌,5.1.1 肾小球的滤过,肾小球的毛细血管有较大的膜孔（约7-10 nm），并有一定的滤过压，除与大分子蛋白质结合的化合物外，分子量小于6000Da的化合物分子几乎都能通过滤过到达肾小管。 滤过量取决于肾小球的滤过压，后者与心输出量和血液流入肾小球的静水压成正比。因此，影响心输出量和肾血流量

33、的因素都会影响化合物经肾小球的滤过,5.1.2 肾小管的重吸收,大多数化合物多被重吸收进入血液。包括主动重吸收（如葡萄糖、氨基酸、NaCl ）和被动重吸收。 对被动重吸收的化合物，重吸收的量取决于化合物的解离特性和尿液的pH值（见化合物的跨膜转运,5.1.3 肾小管的分泌,近曲小管有有机酸和有机碱的主动转运系统，化合物可经阳离子和阴离子主动转运系统逆浓度梯度分泌至肾小管。 酸性化合物（如对氨基马尿酸）可经过有机酸转运系统排入尿中，碱性化合物（如胺类化合物对甲基烟酰胺）可通过有机碱转运系统排泄,5.2 胆道,胆道是大分子化合物和脂溶性较高的化合物的主要排泄途径。 可进行肠肝循环（是化合物经胆道排入肠道后又被吸收进入血液循环和肝脏的循环过程。其意义是可延长化合物在体内的停留时间,5.3 呼吸道,是具挥发性的化合物或代谢产物（主要为小分子化合物）的主要排泄途径。 其化合物的血-气分配系数影响其排泄速度和量。该系数低的排泄快（如乙烯），高的排泄慢（如氯仿,5.4 其它,汗腺、乳腺（可影响婴儿）等外分泌腺； 肠道分泌和脱落细胞； 皮肤脱落细胞,6 毒物动力学,是用数学模型分析和研究毒物的体内过程及其动力学规律的学科。 其目的在于：毒理学研究的设计，如剂量和染