药品注册生产现场检查要求及问题分析

1、1,药品注册生产现场检查 要求及问题分析,2,主要内容,一、药品注册生产现场检查的依据 二、我中心目前负责的药品注册生产现场检查分类 三、药品注册生产现场检查的工作程序 四、药品注册生产现场检查要点及判定原则 五、前期检查工作情况以及发现的问题分析 六、总结,3,药品注册生产现场检查的依据,2007年10月1日施行的药品注册管理办法第六十一条、六十二条对申报新药生产的规定：申请人应当自收到生产现场检查通知之日起六个月内向国家食品药品监督管理局药品认证中心提出现场检查的申请；认证中心在收到生产现场检查申请后，在30日内组织对样品的批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1

2、批样品送药检所检验,4,药品注册生产现场检查的依据,第七十七条对仿制药申报的规定：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场检查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验 第一百一十七条对补充申请申报的规定：对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验,5,药品注册生产现场检查的依据,2008年5月23日国家食品药品监

3、督管理局发布了关于印发药品注册现场核查管理规定的通知，制定了药品注册现场核查管理规定以及药品注册研制现场核查要点及判定原则、药品注册生产现场检查要点及判定原则,6,我中心目前负责的药品注册生产现场检查分类,改变剂型和给药途径的药品注册生产现场检查 仿制药注册研制和生产现场检查 药品生产技术转让、变更处方、生产工艺、变更生产地址等可能影响产品质量的补充申请研制和生产现场检查 其他，如中保品种恢复文号的生产现场检查等,7,药品注册生产现场检查的工作程序,申报资料由省局注册处受理，根据品种的具体情况，需要生产现场检查的，注册处将相关材料转我中心药品审评科 注册处转我中心的材料包括：药品注册申请表、受

4、理通知书、药品研制情况申报表、药品注册生产现场检查申请表，仿制药注册申请一般还包括封存的申报资料处方工艺部分 封存的处方工艺资料一般为注册申报资料的8号资料。此材料由注册处封好，由我中心转交检查组，检查组到申报单位后当场打开，并根据此处方和工艺进行检查，申报资料的其他部分需要现场提供 主要出于保密的目的,8,药品注册生产现场检查的工作程序,资料审查合格后制定检查方案，组织检查组，通知被检查单位 一般根据我中心收到资料的顺序安排检查，亦考虑路途因素 通知申报单位具体检查时间，并同时告知所属市局 检查组一般由2人以上组成，实行组长负责制。一般从全省具有检查员资格的人员中确定，参与生产现场检查的一般

5、是各市局药品科（处）、省、市药检所等单位的专家,9,药品注册生产现场检查的工作程序,资料审查合格后制定检查方案，组织检查组，通知被检查单位 根据申报品种情况，可以组织相关专家参与检查，如医药院校、研究所等单位的专家 每个检查组一般要检查2个以上申报单位 生产周期较长的，如原料药，应提前与我中心联系，将详细的生产安排告知我中心，我中心根据具体情况确定检查时间。一般采取多次检查的方式，需根据申报品种的情况选择关键工序、关键步骤等的生产时间到现场进行检查,10,药品注册生产现场检查的工作程序,药品注册现场检查开始时，召开首次会议，由检查组长宣布检查内容、要求、检查纪律等 首次会议主要内容包括：双方人

6、员介绍、宣读检查纪律、要求，申报单位介绍品种研发情况，并说明申报品种是否有委托研制、是否能做到全检等。首次会议一般不要超过半个小时 其他需要向检查组说明的应在首次会上尽快说明 被检查单位应主动向检查组说明拟检查品种检查期间的生产安排，征得检查组同意后尽快安排生产,11,药品注册生产现场检查的工作程序,生产现场检查时的注意事项 检查组按照药品注册现场检查要点及判定原则实施检查，并按要求抽取样品 应及时与检查组沟通，确保检查组能看到全部生产过程中需要看到的步骤 根据申报品种的生产周期，现场检查时间一般为24天，以能检查全面为准 样品生产过程应符合GMP的相关要求,12,药品注册生产现场检查的工作程

7、序,生产现场检查时的注意事项 检查组在结束检查前需要对样品进行抽样并封存，由申报单位自行送省所检验 变更生产场地检查目前要求现场动态生产一批产品即可（如有变化，会提前通知），检查组对该批生产过程进行动态检查，并抽取做验证的连续生产的三批样品；由于现场动态生产的样品不送样，一般要求申报单位对中间体或成品做一项或数项检验，并将检测原始记录随检查材料送交我中心，申报单位在完成全检后，需将动态生产的样品的检验报告（一式两份）送交我中心，我中心在收到自检报告后才允许向省药检所送样,13,药品注册生产现场检查的工作程序,生产现场检查时的注意事项 仿制药和变更处方、工艺等需要报国家局批准的现场检查要求现场动

8、态生产三批样品；对于多规格产品，每个规格各需要生产三批，检查组对生产过程进行动态检查并抽样 我中心在收到检查组现场检查报告、检查记录等材料后需要对上述材料进行综合审评，若发现存在问题，需将问题核实后才允许送样 送样前需首先与我中心或注册处取得联系，确认能够送样后再到我中心和/或注册处办理相关手续,14,药品注册生产现场检查的工作程序,检查组如实记录检查过程中发现的问题，并将检查材料报送我中心 根据生产安排情况，检查组需要多次进入生产车间，对关键生产过程进行检查，对生产过程是否符合真实性、是否符合GMP的要求进行检查，如片剂的投料、混合制粒、烘干、整粒、压片、包衣、包装等 其他需要检查的还包括：

9、原辅料和成品仓库、质检部门等,15,药品注册生产现场检查的工作程序,完成现场检查后，检查组组长组织对检查结果进行讨论汇总，形成检查结果，撰写检查报告、记录等材料。汇总期间，被检查单位人员应回避 检查结束前召开会议，宣读检查结果和发现的问题等 若被检查单位对检查结果无异议，检查组全体人员及被检查单位负责人应在检查报告上签名，并加盖被检查单位公章。观察员参加的检查，观察员也要签名,16,药品注册生产现场检查的工作程序,若被检查单位对检查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，检查组会对提出的问题进一步核实，并作书面说明，该说明也需要检查组、被检查单位负责人、观察员签字确认 检查结束后，除取证资

10、料外，应将被检查单位提供的其他资料退还 现场检查形成的材料主要包括：药品注册研制现场检查报告、药品注册生产现场检查报告、药品注册生检验抽样记录单、药品注册生产现场检查记录表等 由申报单位签封好的药品生产工艺 其他证据材料，如委托检验备案、检验原始记录等,17,药品注册生产现场检查的工作程序,被检查单位对现场检查人员、程序、检查结果等有异议时，可在5个工作日内向派出检查组的部门或药品监督管理部门提出申诉。我们会及时核实，若情况属实会及时解决 现场检查结束后，检查组应形成综合评定结论，经全体人员签名后按照要求将检查报告及相关资料报送我中心 综合评定结论一般不予告知申报单位,18,药品注册生产现场检

11、查的工作程序,我中心收到检查组送交的检查报告等材料后，对其进行技术审评，认为符合要求的，出具审评意见，连同现场检查材料一并转交注册处；存在非真实性问题的，将问题落实后再转材料；存在真实性问题的，出具现场检查存在真实性问题的审评意见，并转注册处 我中心归档材料包括：药品注册申请表、受理通知书、药品研制情况申报表、药品注册生产现场检查申请表以及现场检查形成的报告、记录等 签封的生产工艺由注册处保存 注册处办理其他手续,19,药品注册生产现场检查要点及判定原则,主要针对真实性进行检查，一般不对申报资料的科学性作出评判 实地确证生产情况及条件，对生产过程以及原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定

12、的/申报的生产工艺相符合的，则通过检查 发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，则不通过检查,20,药品注册生产现场检查要点及判定原则,需要强调指出的是：现场检查是对整个企业的整体运行情况进行检查，不只是仅针对负责药品注册的部门,21,药品注册生产现场检查要点及判定原则,机构和人员 企业应建立药品生产和质量管理组织机构，并能够确保各级部门和人员正确履行职责 查看企业组织机构图，查看生产质量管理组织机构及功能设置，是否涵盖生产、质量、仓储、设备等方面内容 企业分管注册、生产及质量的负责人以及中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限等 质量管理部门的主要职责

13、是否有明确的规定，主要职责不得委派给其他人 生产部门的主要职责是否有明确的规定,22,药品注册生产现场检查要点及判定原则,机构和人员 参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力 通过实际操作或询问的方式查看上述各级人员是否对新增品种的物料管理、样品生产及质量检验操作的熟练程度，对发现的问题能不能判断并及时处理,23,药品注册生产现场检查要点及判定原则,机构和人员 样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录 现场检查其实际操作能力 检查培训记录，是否有关于申报品种相关的培训内容。如申报品

14、种为原料药，看其是否经过与该原料药生产特定操作的有关知识，包括化学反应的原理、操作要求、安全防护、每步反应的注意事项等，若为无菌原料药，培训内容是否包括无菌方面的特殊要求等 应由具有相关资质的人员定期组织培训 现场询问前期参加试生产人员，考察其熟悉程度 培训内容应归档保存,24,药品注册生产现场检查要点及判定原则,厂房与设施、设备 生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求 现场查看是否具有新增品种相适应的生产条件，如新增品种为异型片，有0.1g、0.5g两个规格，双铝包装，且各有12片和20片两种包装规格，需要查看其是否具有上述两种规格的异型片冲头、双铝包装机以及包装模具

15、 仓储条件应适应新增产品的要求，如新增产品需要阴凉保存，需要看是否具有阴凉库,25,药品注册生产现场检查要点及判定原则,厂房与设施、设备 生产批量应与实际生产条件和能力匹配 动态生产的批量应与现场生产设备相适应 现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品 若车间有两条以上不同生产能力的生产线，需在现场检查申请表中说明使用哪一条生产线 批量的大小与现场设施、设备相适应即可，无法统一规定最低批量,26,药品注册生产现场检查要点及判定原则,厂房与设施、设备 非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险，并能有效防止交叉污染 对新增品种所使用

16、的设备进行清洁验证 为适应新产品的生产要求，原有厂房、设施等做了变更的，应按照要求经过必要的验证（IQ/OQ/PQ,27,药品注册生产现场检查要点及判定原则,原辅料和包装材料 有原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制度并严格执行 现场检查时查看上述规章制度，并对其实际执行情况进行检查 对关键原辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商进行审计，并建立供应商档案 物料应建立台账和库存卡，物料存放位置和数量等应与库存卡标明的一致 应按照各种物料的储存要求存放，并防止交叉污染,28,药品注册生产现场检查要点及判定原则,原辅料和包装材料 批量生产过程中使用的物料必须有合法来源。现场查看所使用的物

17、料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料 批量生产过程中使用的物料必须与注册申报资料中载明的一致。现场查看仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致 注册期间不建议变更原辅料来源，若需要变更可以在取得文号后按照补充申请申报,29,药品注册生产现场检查要点及判定原则,原辅料和包装材料 应制定原辅料、包装材料的内控标准 对使用的原辅料、包装材料进行检验，应有检验规程、SOP、原始记录和检验报告书等文件 对样品的抽样、检验等过程进行检查。如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况，样品的登记、储存和分发的情况,30,药品注册

18、生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 应制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致 工艺规程应包括以下内容： 品名以及代号 成品有效期（可附稳定性考察总结，证明有效期制订有据可查 产品剂型、规格和批量 所用原辅料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明） 最终物料平衡限度，必要时，应说明中间产品的物料平衡限度,31,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 主要设备一览表及说明 关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号 详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合

19、时间，温度等） 中间控制方法及其合格限度 半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件 必要的安全、避光等特别注意事项,32,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 应进行工艺验证，验证数据应支持批量生产的关键工艺参数 工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，且符合设定要求 工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中 查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见,33,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生

20、产的偏差 无菌产品验证应包括试验产品灭菌的所有文件，包括该批产品生产用水的检验结果 如系无菌原料药，还检查以下验证的内容和结果： 器具、设备（灌装器具、接收容器）灭菌程序验证的验证报告 容器干热灭菌验证数据 生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录 无菌生产环境的监控数据,34,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 应针对新增品种进行清洁验证 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格” 一般无法为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。因为药品生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立

21、残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和能被验证的,35,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 应针对新增品种进行清洁验证 企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定 可以采用分级管理的方法：如化学原料药全过程的清洁可分为两级，前期合成阶段的残留物对最终产品的影响较小，可采用“二级清洁”，清洁后可用于中间体是生产。清洁的要求可以是目检洁净、无可见残留物，必要时要考虑化学残留量；从粗品精制开始，采用“一级清洁”，合格标准可以是目检洁净、无可见残留物，且需要考虑化学

22、、清洁剂残留和微生物污染水平,36,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 应针对新增品种进行清洁验证 有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证,37,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 应针对新增品种进行清洁验证 新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，需检查： 选择的清洁参照物及理由 取样点位置 清洁达到的标准 取样的方法 是否只取最终淋洗水样（直接简

23、单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将用最终清洁的水循环一段时间，或采用搅拌方法使水样有较好的代表性）进行检验，证明达到清洁标准,38,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作 现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度 对生产过程中出现的问题能不能及时处理 操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况 现场查看、询问操作人员、设施设备的型号等是否与申报资料中一致 若车间有多条生产线或某个工序有多个不同规格的生产设备，需明确使用哪些型号的设备,39,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 批生产记录

24、应真实、完整，及时。应至少包括以下内容： 产品名称、规格、生产批号 生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名 每一原辅料的批号、检验控制号以及实际称量的数量 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号 中间控制和所得结果的记录以及操作人员、复核人的签名 不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算 特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准,40,药品注册生产现场检查要点及判定原则,样品批量生产过程 关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致 已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致 样品生产使用的物料量、库

25、存量与总量是否吻合,41,药品注册生产现场检查要点及判定原则,质量控制实验室 是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等 核对各种仪器、设备名称、型号等是否与申报资料、药品注册研制现场申报表、药品生产现场检查申请表中一致 从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查 特殊仪器、部件等是否具备，如溶出用的小杯、特殊检测器、色谱柱保温设备、手性柱等 现场进行某项检验操作，考察试验人员的熟悉程度，是否真正参与了前期工作 标准品、对照品等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致,42,药品注册生产现场检查要点及判定原则,质量控制实验室 检验仪器、设备是否经过检定合格，仪器是否有使用记

26、录 是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定 查看检定记录、证书等证明性文件 查看仪器使用记录 不能做到全检的应有委托检验合同（协议），同时必须在省局备案。如动物检验、原子吸收、X粉末衍射等贵重、使用频率少的设备,43,药品注册生产现场检查要点及判定原则,质量控制实验室 质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件 与申报资料一致的质量标准 取样规程和记录 申报品种的检验操作规程和记录 申报品种的检验方法验证记录，包括微生物限度检查方法验证资料,44,药品注册生产现场检查要点及判定原则,质量控制实验室 是否按规定留样并进行稳定性考察 稳定性考察留样应足够 稳定性试验方案应与申报资料一致：包括加速试

27、验、长期稳定性试验条件，考察指标、样品包装材料等 及时对稳定性考察作记录,45,前期检查工作情况,2008年10月份，省局将部分药品注册检查工作交由我中心负责，主要包括：改变剂型药品和仿制药品的研制和生产现场检查；变更研究（主要包括变更处方、生产工艺和变更生产场地的补充申请）的研制和生产现场检查；新药技术转让的生产现场检查等 为搞好这项工作，我们制定了相关的规章制度，制定了各种表格、文件的模板；并选取了两个企业作为试点，对试点过程中发现的问题我们中心与注册处进行了沟通和协商，并取得了一系列的共识,46,前期检查工作情况,2009年，我们共派出42个检查组，对208个品种进行了药品注册的研制和生

28、产现场检查 今年截止到8月底，共检查160余个品种。没有安排的还有30余个品种，一般为申请延期检查的品种 存在的主要问题是核查工作量大和能参加核查的人员相对较少的矛盾 实施注册检查工作对规范药品注册工作发挥了重要的作用,47,前期检查工作情况,新办法施行前，有的申报单位申报的处方和生产工艺仅仅是实验室规模的处方和工艺，批准下来后发现无法按照批准的处方和生产工艺组织生产，导致频繁的更改处方和工艺，给药品的安全性、有效性和质量可控性带来一定的风险。新办法施行后，要求申报生产的药品在申报前就能够根据申报的处方和生产工艺生产出合格产品，目的是确保企业对生产工艺进行深入研究，保证企业按照批准或核准的生产

29、工艺组织生产，生产出合格的产品，并以此提高企业的风险意识，切实做好生产工艺研究、验证、工艺放大等工作,48,前期检查工作情况,从这近两年的情况来看，起到了很好的作用，由于在现场检查时要求申报单位根据申报的处方和生产工艺在申报的生产线上生产出合格产品来，检查组对整个生产过程进行动态检查并现场抽取样品送省所检验，申报单位在申报前需要对处方、生产工艺等进行详细的研究，并进行多次试生产，确保能够生产出合格产品后才敢申报注册，彻底杜绝了以前那种在没有充分研究就急于上报的情况出现，规范了药品注册申请人的注册行为，使药品注册工作走向了一个新的阶段,49,前期检查发现的问题简介,申报单位对注册检查工作重视程度

30、不够 在检查中发现，申报单位大部分还是停留在原来的思路上，认为注册工作只跟负责注册的人员有关，生产人员只是配合检查，没有意识到检查重点是对产品整个生产过程进行全面检查，生产过程是否符合GMP相关规定、能否生产出合格产品 表现在检查过程中只是申报单位负责注册的人员负责组织、协调检查组的检查，生产部门的负责人不参与，而检查过程中发现的问题却大多数与生产管理有关,50,前期检查发现的问题简介,不知道如何准备，不了解检查要求 对药品注册现场检查管理规定以及检查要点不了解，不知道检查的重点内容 有的申报单位对检查工作不熟悉，不知道如何准备，检查组到现场后才发现材料准备不全，造成工作被动 有的申报单位注册

31、申报资料已经报到省局，我中心准备安排现场检查了，发现原辅料准备的不够,51,前期检查发现的问题简介,样品批量生产前未对有关人员进行与申请注册产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，或者培训效果不好 这里强调的是与申报产品有关的培训，而不是其他品种或平时的培训，有的企业提供的培训记录只是平时的培训考核记录，而不是核查的品种培训记录 培训效果不好主要表现在操作人员对工艺规程中有关要求掌握不熟练，操作步骤不熟悉，由于准备不充分造成操作忙乱无序，也必然出现不按要求操作的现象,52,前期检查发现的问题简介,样品批量生产前未对有关人员进行与申请注册产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，或者培

32、训效果不好 生产操作人员对工艺规程、岗位SOP等不熟悉，在操作中不能严格按照岗位要求进行操作，对询问的问题不能作出回答。当核查人员向岗位具体操作人员询问问题时，当事人不回答，而车间主任或其他人员回答,53,前期检查发现的问题简介,批量生产过程与实际生产设施不适应 现场用于生产的生产设备、型号与申报资料中不一致，或者现场有多套生产设备，现场未使用申报的设备 缺少某些生产必须的设备，如多规格片剂的压片、铝塑模具，申报时铝塑包装有12片和20片两种规格，但现场没有20片规格的铝塑模具；口服液体制剂采用手工配料等 生产批量过少，无法采用申报设备进行生产。如片剂等固体制剂因投料量过少，无法采用大生产设备，现场生产时采用中试设