特殊人群乙型肝炎的管理

1、特殊人群乙型肝炎的管理,内 容,肿瘤患者HBV激活的预防 乙肝病毒携带慢性肾病患者的管理 器官移植后HBV感染的预防和管理,肿瘤患者化疗中HBV激活的预防,提纲,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性,HBV 再激活的定义和诊断,1975 ，Wands 1 HBsAg 阳性患者血清HBsAg 滴度增加; HBsAg 阴性和( 或)HBsAb 阳性患者显示HBsAb 丢失伴随HBsAg 重现(血清回复转换)。 2000，Yeo2 细胞毒性化疗期间或之后立即出现肝炎,

2、 伴随HBV-DNA 水平明显增高，较基线水平大于等于10 倍或绝对值达到1109 拷贝/ml 排除其他感染, 即可诊断为HBV 再激活,1.Wands， Gastroen terology,1975, 68(1):105- 112. 2.Yeo W， J Med Virol,2000,62(3):299- 307,化疗中HBV再激活的自然史,化疗后时间（周,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗 甾体类固醇,HBV DNA,中性粒细胞减少恢复 停用类固醇,恢复,急性肝衰竭,坏死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,Gadi Lalazar

3、, British Journal of Haematology, 136, 699712,发生HBV激活的原因,肿瘤本身： 恶性肿瘤(如淋巴瘤) 本身即有免疫抑制的作用。 化疗中药物影响： 不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒药物(如环磷酰胺，甲氨蝶呤等)还是抗B（如利妥昔单抗）或抗T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制功能。 化疗后： 化疗结束后的免疫重建过程又造成对肝细胞的损伤,各类型肿瘤再激活发生率,再激活定义： HBV DNA 106 c/ml 且 ALT,40,13,13,20,13,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,HBsAg+ve患者中出现 HBV

4、再激活百分比(,淋巴瘤,GI 肿瘤,乳腺,肺癌,其它,Yeo W et al. J Med Virol 2000; 62: 299307,HBV再激活的后果,Katz et al in J Viral Hep 2008; 15: 89-102,HBV 再激活的危险因素,免疫抑制水平 类固醇（常用于乳腺癌等肿瘤的化疗） 细胞毒化疗（常用于乳腺癌、胃癌、肺癌等肿瘤的化疗） 利妥昔单抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的化疗） 免疫功能重建 撤除类固醇 中性粒细胞减少症恢复 血清病毒学与免疫学状态 HBsAg及抗HBc HBV DNA水平 HBeAg状态,现症、潜伏、既往感染HBV，都可能在化疗中激活HB

5、V,2 Hui CK，et al. Gast roentero logy，2006，131 (1) ： 59- 68,1 Gut 2005;54：15971603,现症感染： 化疗前HBV DNA 104/m l 是HBV 激活的独立危险因子 HBeAg(+)也是高危因素之一 1 潜伏感染： HBV DNA检测不到。HBV以cccDNA方式存在，在一定情况下被激活 既往感染： HBsAg(-)而HBcAb(+)的肿瘤患者化疗后也可能出现HBV 激活2,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药

6、物具有很好的安全性和耐受性,提纲,控制HBV激活的三种治疗方法,1 Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125： 17429. 2 Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22： 92734,预防用药优于早期疗法,Lau GK et al. Gastroenterology 2003; 125: 17429,0,10,20,30,40,无肝炎发作生存率 (,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,化疗开始后时间,无再激活生存率 (,早期疗法(n = 15,p = 0.002,预防(n = 15,预防 (n =

7、 15,早期疗法(n = 15,p = 0.001,2 急性肝衰,0,20,40,60,80,100,化疗开始后时间,香港玛丽女王医院的30名 HBsAg阳性 NHL 患者 随机化研究 (1:1) 预防 (n=15 )化疗前1周开始 拉米夫定，化疗结束6周后中止拉米夫定 早期疗法 (n=15) 当DNA , 在 ALT 前开始 拉米夫定，化疗后6周中止拉米夫定, 每2周检测1次 (ALT和HBV DNA,周,周,预防用药优于早期疗法,早期疗法的问题: 无法预防所有肝衰/坏死 只适用于“最低风险” 无类固醇，细胞毒，抗-CD20 基线 HBV DNA阴性,，ALT 正常 基线无纤维化（需活检）

8、昂贵 HBV DNA监测费用高,对比早期疗法，核苷类药物预防治疗是所有HBsAg+患者预防乙肝发作更经济，更安全的选择,预防用药优于延迟干预,香港威尔士王子医院的258名 HBsAg（+）化疗患者: NHL 45人; 乳腺癌81人; 结肠癌67人; 妇科肿瘤 25人; 肺癌13人，65 人接受拉米夫定预防治疗, 193人对照,Yeo W et al. J Clin Oncol 2004; 22: 92734,25,3,15,4,0,0,10,20,30,HBV-相关的ALT升高,HBV-相关死亡,中断化疗,延迟干预组,预防组,0,预防用药优于延迟干预,HEPATOLOGY, 2008,47(3

9、):844-853,P=0.001,P=0.001,P=0.001,P0.001,P=0.023,14,15,12,9,5,3,4,2,0,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,HBV复发率,肝炎突发,HBV复发+肝炎突发,HBV复发+ALT 10*ULN,HBV复发+胆红素1.5,复发人数,延迟干预组(n=26,预防组(n=25,此项研究比较的是在NHL患者中，分为预防性用药和延迟用药组。2组人数均为26人,延迟干预不能降低肝炎发生率和化疗中断率,HEPATOLOGY, 2008,47(3):844-853,三种治疗方法的比较,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制

10、化疗中HBV激活的最佳方式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核苷类药物具有很好的安全性和耐受性,提纲,什么样的药物适用于预防HBV激发,多个HBV抗病毒指南推荐 充分的循证医学证据 明确的抗病毒作用 卓越的安全性,各项指南均推荐使用核苷类药物预防化疗患者HBV激活,1. 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南 2. 2007年AALSD慢性乙型肝炎治疗指南 3. 2008APASL 4. 2008NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南（中国版） 5.EASL 2009,核苷类药物预防肿瘤化疗HBV激活的临床收益,改善肝功能 降低激活率或肝炎发生率 降低化疗中断率 降低死亡率,核苷

11、类药物预防化疗中HBV激活：改善肝功能，降低HBV DNA 水平,British Journal of Haematology, 2001, 115, 58-62,治疗后，HBV DNA和ALT水平都出现了明显的下降趋势,翔实的循证医学证据充分表明：核苷类药物预防疗法可以降低激活率或肝炎发作率,核苷类药物预防化疗中HBV激活预防疗法可降低激活率,1. Chiun Hsu,et al.HEPATOLOGY 2008;47:844-853. 2. Yeo W, Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during ch

12、emotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:209-15. 3.Yeo W, Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:927-934. 4.Yeo W, Prevention of hepat

13、itis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine. Am J Clin Oncol. 2005;28:379-84,P=0.001,P0.001,P0.001,P = 0.027,对照组,预防组,56.00,31.10,28.60,24.40,0,4.60,6.50,11.50,0,10,20,30,40,50,60,淋巴瘤,乳腺癌,鼻咽癌,多种肿瘤,激活率,核苷类药物预防化疗中HBV激活预防疗法可降低化疗中断率,1.CANCER 2006,106(6):1320-1325 2

14、. Yeo W, Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2004;88:209-15. 3.Yeo W, Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytot

15、oxic chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:927-934. 4.Yeo W, Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with lamivudine. Am J Clin Oncol. 2005;28:379-84,P=0.001,P=0.006,P =0.0029,P = 0.045,对照组,预防组,37.10,45.90,67.70,34.60,10.00,16.10,18.80,15.40,0,10,20,30,40

16、,50,60,70,80,淋巴瘤,乳腺癌,鼻咽癌,多种肿瘤,化疗中断率,核苷类药物预防化疗中HBV激活模型预测预防用药的收益,核苷类药物预防性治疗所有HBsAg阳性患者 如不进行预防性治疗，则每5名(95%=4-8)患者中，就可能发生1例HBV激活。 如不进行预防性治疗，则每38名(95%= 21-282)患者中，就可能发生1例HBV激活导致的死亡,J Clin Oncol 2004，22:927-934,核苷类药物预防性治疗，能够避免上述HBV激活和死亡,肿瘤患者HBV被激活的几率高且预后差 预防性用药是控制化疗中HBV激活的最佳方式 核苷类药物能够有效预防肿瘤患者HBV激活 临床实践证实核

17、苷类药物定具有很好的安全性和耐受性,提纲,肿瘤化疗患者需要更好的安全性保证,核甘类药物治疗慢性乙型肝炎患者1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似1 研究表明，即使是肿瘤患者亦可以良好耐受核甘类药物，未发现拉米夫定治疗相关性不良事件2,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. Chin J Hepatol，2006，13（5）：382-383,预防恶性肿瘤化疗患者HBV激活的策略,Barclay S et al. J Clin Virol 2008; 41: 24354,对所有需化疗的患者进行血清HBsAg

18、和抗HBc筛查,HBsAg (,HBsAg (), 抗HBc (,HBsAg (), 抗HBc (,HBV DNA检查,HBV DNA 2,000 IU/ml,HBV DNA 2,000 IU/ml,无需预防治疗,考虑长期治疗， 而非预防治疗,有HBV再活动的危险。 于化疗开始前7天 开始拉米夫定100mg QD， 直至化疗后3-6个月,密切监测,利妥昔单抗 含类固醇的化疗方案,小 结,免疫抑制治疗诱导HBV再活动，可致发病和死亡 需要在免疫抑制治疗之前就应给予抗病毒治疗，早期预防 免疫抑制患者的抗病毒治疗不仅需要有效抑制病毒，而且因为患者免疫力低下，所以需要使用更安全的药物,乙肝病毒携带慢性

19、肾病患者的管理,AASLD指南对HBsAg(+)慢性肾病患者乙型肝炎的管理,基线评估HBsAg水平,基线HBV DNA 2000 IU/mL,基线HBV DNA 2000 IU/mL,免疫抑制治疗或化疗开始时给予拉米夫定预防性治疗,治疗至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月,治疗至达到与免疫正常患者相同的终点,HBsAg +ve,评估HBV DNA水平,Lok AS and McMahon BJ. Chronic hepatitis B. 2007, 45(2):507-39,肾移植患者乙型肝炎的管理,基线评估HBsAg和抗-HBc,HBsAg ve: 抗-HBc +ve 或 -ve,失代偿性肝

20、脏疾病,HBsAg +ve,检查 抗-HBs 滴度,100IU/ml,100IU/ml,开始每4周检测1次ALT, 41:243,考虑加强针 /免疫接种,无常规预防: 每4个月检测1次ALT, 如果ALT升高则检测 HBsAg & HBV DNA,肝/肾联合移植进行评估,移植前评估: ALT, HBV DNA 、肝活检 (或非创伤性评估,若无治疗的直接指征,尸体移植: 在移植时开始服用核酸 类似物进行预防,活体捐献者移植: 移植前4-6周开始服用核酸 类似物进行预防,各国HBsAg(+)患者接受免疫抑制治疗的相关指南比较,小 结,核苷类药物可有效预防和治疗HBsAg(+)肾移植患者肝炎复发 各

21、国CHB治疗指南对HBsAg(+)免疫抑制治疗患者均推荐首选拉米夫定预防性治疗,器官移植后HBV感染的预防和管理,在HBsAg+候选者中预防再发 潜在的拉米夫定耐药者的预防 治疗移植后再发,肝脏移植患者中CHB的管理,病因,累计生存率,UNOS 数据库 (n=20,880,1983 NIH共识会议声明 : “HBV不是肝脏移植指征,因CHB进行肝脏移植 原有结果,亚太地区因CHB进行肝移植的增长势头,Australasia, Hong Kong and China Transplant Registries,Very high dose IV HBIG Terrault, 1996,拉米夫定

22、Perrillo,2001,高剂量 HBIG + 拉米夫定 Markowitz,2000,无 预防,因CHB进行肝移植: 乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG,移植后月数,极高剂量IV HBIG,H B V 再发风险 ,管理方案比较,低剂量 IM HBIG + 拉米夫定: 再发HBV的预防,5 人再发 均发生YMDD变异 均服用阿德福韦酯 4人补救 1人死亡 (移植物衰竭,Gane E. Gastroenterology 2007,4,移植后年限,再发HBV比例,有风险患者数,低剂量IM HBIG + 拉米夫定: 移植后生存率,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1,2,3,4,5,6,7,移植后年限,累计患者生存率,Gane E. Gastroenterology 2007,37名 HBsAg+ 移植者,拉米夫定 +HBIG,移植(OLT,1) 拉米夫定 +阿德福韦酯联合疗法进行预防 (移植后1年开始,ANLTRG, 2007,费用 = USD5000 每年,2) 拉米夫定+阿德福韦酯联合疗法进行预防 (移植前开始,ANLTRG,2007,N=11 拉米夫定 + IV HBIG 10,000 IU/月,移植,N=11 拉米夫定 + ADV +