CKD-MBD肾性骨病的诊断与治疗

1、CKD-MBD的诊断与治疗,肾性骨病,肾性骨病的定义、分类 肾性骨病的病因及发病机理 肾性骨病的临床表现 肾性骨病的诊断 肾性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的处理原则,肾性骨病又称 肾性骨营养不良-Old（Renal Osteodystrophy ROD,是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD ROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病,2006年KDIGO：CKD-MBD定义,CKD时的矿物质和骨代谢异常引起的全身性（系统性）疾病，具有下列一个

2、或以上表现： 钙、磷、PTH或维生素D代谢异常 骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常 血管或其他软组织钙化,KDIGO：CKD-MBD分类（2006,L LB LC LBC,+ +,+ -,- +,分类,生化异常 (L,骨病 (B,血管软组织钙化 (C,Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Copyright 2006,肾性骨病-分类,高转化骨病（High tumover bone disease）又称甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。 低转化骨病（Low tumover bone disease ）包括骨

3、软化病症和无动力性骨病，其特点是骨转化率和矿化率均降低。 混合性骨病（ Mix renal osteodystrophy ）由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定,肾脏病变 GFR 1羟化酶活性 肾小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血PO43- 肠道钙吸收 血Ca 骨矿化不良 PTH 骨软化病 继发性甲旁亢 动员骨Ca入血 肾性骨营养不良,肾性骨病-病因及发病机理,维生素D代谢异常,磷酸盐代谢异常,肾性骨病-临床表现,软骨病骨疼痛，肌无力 纤维性骨炎 自发性骨痛，PTH持续升高 皮肤搔痒皮内钙沉积，尿毒症毒素 迁徙性钙化 钙磷乘积7

4、0,肾性骨病-临床表现,血钙：血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低转化骨病中则正常或正常偏高。 血磷：晚期肾衰患者的血磷升高。 血碱性磷酸酶：包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两种，前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性，在高转化和混合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影响。后者由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用，对诊断各型骨病具有很高的价值。 血清骨钙素：反应成骨细胞活性； 血PTH：全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。 血1.25-(OH)2D3：肾衰时血1.25-(OH

5、)2D3浓度下降,肾性骨病-诊断,慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状 血液检查 低钙 高磷 iPTH AKP X-线检查 骨活检,肾性骨病-自然病程,透析前骨病： 透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最早表现之一。 血液透析 肾性骨病随血液透析而加重，严重骨病的发生率随血透时间延长而增高。长期血透患者混合性骨病发生率为45-80%，甲旁亢骨病发生率为5-30%，低转化骨病为5-25%。 持续性非卧床性腹膜透析 持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异。 肾脏移植 肾移植成功后骨病的表现有赖于移植前的骨代谢状态，移植及其治疗造成的新因素,CKD-MBD预后

6、,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218. Kestenbaum B, et al. Eur J Clin Invest. 2007;37:607-622. Goodman WG, et al. Am J Kidney Dis. 2004;43:572-579. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953,钙、磷、PTH或维生素D代谢异常,生化异

7、常,钙化,血管或其它软组织钙化,肾性骨营养不良,骨转化、矿化、骨容量、骨线性生长或骨强度异常,骨痛 骨折 甲状旁腺增生 甲状旁腺切除,心血管事件增加 住院率增加 死亡率增加,预后,CKD-MBD的治疗原则,降低血磷 限制磷的摄入(6001000mg/d) 使用磷结合剂 充分透析,改善血液净化方式 纠正低血钙 1,25(OH)2D3的合理应用 经规范的药物治疗仍不能控制的严重的SHPT(iPTH持续800 pg/ml)，并且有顽固的高钙血症和(或)高磷血症，对治疗抵抗者，以及经同位素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切加自体移植术,甲旁亢（SHPT）骨

8、病的处理原则,控制血磷 维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙 控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用 甲状旁腺手术切除与局部注射治疗,降低血磷,1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制于800-1000mg以内 2、磷的结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者 含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。） 有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧

9、等。 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平,纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙,低血钙 补充含钙制剂 VitD3 相对高的含钙透析液 高血钙： 当血钙10.5mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗 减少钙盐摄入 减少与停用含钙制剂 减少与停用活性VitD制剂 使用低钙透析液（1.25mmol/L,活性维生素D的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗 CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。 以最小的VitD3剂量，维持血PTH、

10、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应,HO,OH,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,罗盖全的化学结构,）维生素D的来源,化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇,分子式：C27H44O3 分子量：416,65,罗盖全_化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D3,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （罗盖全,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH) D3,普通VitD3,25-(OH)D3,吸收,二）罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收, 2-6小时达血药浓度峰值, 7小

11、时后尿钙水平增高 9-10 小时 1,24,25(OH)2D3 , 其他 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,1，25（OH）2D3对SHPT治疗作用机制,直接作用 降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌 增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常 间接作用 促进肠钙吸收 ，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌 对骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg

12、/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaXP55mg2/dl2 非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,适应症,目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总Ca 0.8(0.4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2,监测,1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策,副作用： 高钙血症及转移性钙化。 1,25(OH)2 D3应用不当使iPTH过度抑

13、制，则可能导致动力缺失型骨病发生增多,1,25(OH)2D3应用时常见副作用与对策,对策：严密监测血Ca、P、iPTH 若有血磷升高，首先积极降磷 ；如有可能，建议使用不含钙的磷结合剂 建议1,25(OH)2 D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药 出现高血钙时，可停用含钙制剂，并使用低钙透析液透析（1.25mmol/L）；严重高血钙时应减少1,25(OH)2 D3的用量或停用，待血钙恢复正常再重新开始使用。 5期CKD患者PTH不宜抑制过低，应维持在150300pg/ml为宜,罗盖全治疗的适应证,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml, 4期110pg/ml，5

14、期300pg/ml ) 治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2） 无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,罗盖全的使用方法,小剂量持续疗法 主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug，每天1次，口服,小剂量持续疗法剂量调整,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量

15、的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,罗盖全的使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法） 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 用法： PTH 300-500pg/ml, 每次12ug，每周2次（24ug/w） PTH 500-1000pg/ml, 每次24ug，每周2次（ 48ug/w） PTH 1000pg/ml, 每次46ug，每周2次（812ug/w,注意事项,顽固性症状或iPTH300-500pg/ml时，及时用冲击疗法 用磷结合剂，控制血磷在1.83mmol/l以下 监测血钙浓度，当血钙10.5mg/dl时，停用罗盖全,待血钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。 甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局