化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则刘立群

1、化学药物制剂质量研究与,质量标准制定的,一般技术要求及指导原则,黑龙江省药品检验所,刘立群,前言,无论是制药企业、研究机构还是医疗机构,制剂，其药品的质量研究与质量标准制定,都有一定的技术要求与原则，对其,安全性,有效性和质量可控性,的要求是一致的，研,发的根本原则都应围绕安全、有效和质量,可控进行充分的研究,药物的质量研究与质量标准的制订是药物,研发的主要内容之一。在药物的研发过程,中需对其质量进行系统、深入的研究，制,订出科学、合理、可行的质量标准，并不,断地修订和完善，以控制药物的质量，保,证其在有效期内安全有效,目的,本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方,法，旨在指导注册申请人在研制药

2、品时能,够科学、合理地运用已有的化学药物研究,技术指导原则以及质量标准的技术要求,对具体问题作具体分析，以保证研究的系,统性、科学性；从而保证质量标准的合理,可行性以及对制剂的质量的可控性,药物质量标准的建立主要包括以下过程,确定质量研究的内容、进行方法学研究,确定质量标准的项目及限度、制订及修订,质量标准。以上过程密切相关，相互支持,药物制剂的剂型很多，中国药,典,2005,年版收载的剂型共有,24,种,片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊,剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂,糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜,剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂,乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂,搽剂、凝胶剂、透皮贴剂,

3、质量研究的内容,药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研,究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求,又要有针对性,在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收,载的相应制剂通则规定及,制剂特性,要求,药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工,艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的,质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状,鉴别、检查和含量测定等几个方面,制剂基本评价项目,片剂,性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度,含量均匀度（小规格）、有关物质、含量,胶囊剂,性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度,含量均匀度（小规格）、有关物质、含量,颗粒剂,性状、粒度、流动

4、性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失,重、有关物质、含量,注射剂,性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度,pH,值、不溶性微,粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原,刺激性等,滴眼剂,溶液型：性状、可见异物,pH,值、渗透压、有关物质,含量,混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性,多剂量产品）,pH,值、有关物质、含量,软膏剂、乳膏剂、糊剂,性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量,口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂,溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度,pH,值、有关物质、含量,混悬型：性状、沉降体积比、粒度,pH,值、再分散性、干燥失重（干,混悬剂）、有关物质、含量,乳剂型

5、：性状、物理稳定性、有关物质、含量,贴剂,性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物,质、含量,凝胶剂,性状,pH,值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量,栓剂,性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量,一、性状,制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为,包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片,子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等,也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应,如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内,容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体,但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液,的颜色应根据药品颜色色号相应描

6、述，以黄色标准比,色液为基准，浅于,1,号稀释一倍的为“无色”，介于,2,号以下的为“几乎无色”，介于,4,号以下的为“微黄,色”，介于,6,号以下的为“淡黄色”，介于,8,号以下的,为“黄色,二、鉴别,制剂的鉴别,通常采用灵敏度较高、专属性较,强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别,鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法,如化学法和,HPLC,法等,制剂的鉴别试验，其方,法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方,法外，还应注意,1,制剂中均加有辅料,不宜用物理常数作为鉴别,也不宜直接采用红外光吸收,光谱作为鉴别；因此，在必,要时应增订能与其同类药或,化学结构近似药物相区别的,鉴别试验

7、，以增强专属性,2,某些制剂的主药,含量甚微必须采用灵敏,度较高、专属性较强,操作较简便的方法，如,液相色谱法，气相色谱,法,3,由于制剂中共存,药物（复方制剂）和辅料,的干扰，应分离除去，常,用的方法是用溶剂将主药,提取后，除去溶剂，残留,物质照原料药项下鉴别,包括,IR,法,4,可采用与含量测,定方法一致的最大吸收波,长或与对照品相同的保留,时间作为鉴别要求,5,对异构体药物,应有专属性强的鉴别试,验,三、检查,制剂除应符合各自“制剂通则”中的共,性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳,定性考察，增订其他检查项目，例如口服固,体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量,均匀度（小剂量）、溶出度

8、、释放度、有关,降解产物等检查，注射剂应制订,pH,值、颜色,有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或,水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查,在黑龙江省医疗机构制剂（化学药品）质,量标准的技术要求中强调：换发批准文号,的品种达不到本技术要求的，应进行标准,捉高；依据原医疗机构制剂规范（国家以,及地方制剂规范）品种申报时，须对原质,量标准进行必要的提高修订,第一项：崩解时限,崩解系指固体制剂在检查时限内全部,崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破,碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要,用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊,或胶丸及肠溶制剂的品种,崩解时限检查时的记述应包括介质,崩解具体时间,

9、崩解时限检查法,片剂类型,检查法,时间限度,普通片,崩解时限,15,分钟内,含片,崩解时限,30,分钟内,舌下片,崩解时限,5,分钟内,口腔贴片,释放度,应符合规定,咀嚼片,分散片,取,2,片，在,20,的,100ml,水中振摇,3,分钟内,应全部崩解并通过,2,号筛,泡腾片,崩解时限,5,分钟内,阴道片,融变时限,30,分钟内,阴道泡腾片,同泡腾片,5,分钟内（发泡量也应符合规定,速释、缓释或控释片,释放度（第一法,应符合规定,肠溶片,崩解时限或释放度（第二法,应符合规定,结肠定位肠溶片,崩解时限,应符合规定,第二项：溶出度,指药物从片剂、胶囊剂,或颗粒剂,等固体制剂在规定,溶出介质,中溶出

10、的速率和程度,对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格,却并不一定,能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保,证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶出,度检查，大大有助于对现代制剂的客观评价和提,高制剂质量，并已逐步取代了常用的崩解时限检,查,溶出概况图,药物,制剂,仪器,溶出,介质,溶出取样时间,溶解度,速释制剂,缓释、控释制剂,迟释制剂,篮法,桨法,其他方法,不同,pH,的水溶液,不同类型、不同量的表明活性剂,不同种类、不同量的有机溶剂水溶液,单点、两点或多点取样作溶出曲线,中、美、英、日,四国药典收录的溶出度测定法,国别,测定方法,中国,转篮法、桨法、小杯法,桨碟法,美国,转篮法、桨法、流

11、池法、往复筒法,圆筒法、桨碟法,往复架法,英国,欧洲,转篮法、桨法,桨碟法、流池法,日本,转篮法、桨法、流池法,溶出度标准建立的一般性,指导原则,一,重点用于难溶性药物，一般,指在水中微溶或不溶的药物；对易,溶于水的药物，在质量研究中亦应,考察其溶出度，但溶出度检查不一,定订入质量标准,二,用于因制剂处方与生产工艺,造成临床疗效不稳定品种以及治疗,量与中毒量相接近的口服固体制剂,包括易溶性药物,对后一种情,况应控制两点溶出量（第,1,点不应溶,出过多，如格列齐特片,规定在,60,分钟与,180,分钟时的溶出量分别相应,为不得多于标示量的,50,和不得少,于标示量的,75,三溶出方法的选择,第一

12、法（转篮法,第二法（桨法,第三法（小杯法,对于不同药物不同处方的口服固体制剂,在制订溶出度检查的方法时，应根据具体,情况进行选择，目的是建立一种科学的溶,出度评价方法，既保证溶出结果的准确,可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区,分能力，方法的选择一般可参照下列原则,一,转篮法是各国药典收载的第一,个溶出度试验方法,优点：对被测药物制剂来说具有,一定固定位置以保证固,液界面的恒定,缺点：释放液通过转篮中时，药,物制剂固,液界面的流率不能保持恒定,且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会,在网眼上累积而产生阻塞现象,二,浆法,优点：能使溶出液保持层流状态,缺点：不能把药物制剂固定在一个,适当的位置上，特别

13、是对于那些比重小,的药物制剂，悬浮制剂难控制,三,小杯法,用于主药,量小的品种。转速一般为每分,钟,25,100,转，稳速误差不超,过每分钟,1,转，溶出介质为,100,250ml,四,流室法,模拟人体的循环状态,把制剂置于流动池中，对溶解低而剂量,大的药物，使用转篮法和浆法存在饱和,问题，可采用此法。目前，美国药典,英国药典均收载作为法定方法,方法选择的一般原则,a,对于非崩解型药物，宜采用转篮法,b,对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确,保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料,如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用,桨法,c,制剂中含有难以溶解、扩散的成分，

14、一般应采用桨法,d,对漂浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料,堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文,中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮,e,小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓,度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品,种,转速的选择,转速通常为,50,75,或,100,转分。转篮法以,不超过,100,转分为宜；桨法以不超过,75,转,分为宜；小杯法以不超过,50,转,分为宜,均采用低速搅拌为宜,溶出介质的选择,一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物,采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制,其,pH,值在规定值的,0.05,范围内；溶出介质应尽,

15、量采用水,0.1mol/L,盐酸溶液或磷酸盐缓冲液,pH 3,8,，应临用新制并经脱气处理。但由,于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出,介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小,可加适量表面活性剂，如吐温,80,十二烷基硫,酸钠,0.5,以下），或加适量有机溶剂，如异丙,醇、乙醇等（通常浓度在,5,以下），但应有文献,根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物,利用度作参考,溶出量测定方法,溶出度测定中溶出量计算，一般尽量,与含量测定方法一致；在制定方法时,应对对照溶液的制备方法进行验证,以保证其完全溶解,方法建立,溶出度测定方法的方法学研究，按中国药,典,2005,年版附录的“药品质

16、量标准分析方,法验证”的要求，对在该测定条件下的线,性范围、溶液的稳定性、回收率、精密度,等进行考察,范围系指能够达到一定的准确度、精密度,和线性，测试方法适用的试样中被分析物,的高低限浓度或量的区间,溶出度范围应为限度的,20,如规定限,度范围，则应为下限的,20,至上限的,20,对于释放度，如规定限度范围，从,1,小时后,为,20,至,24,小时后为,90,则验证范围应,为,90,110,通过上述研究，拟定溶出度方法，并应,进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样,品，作一次试验,6,杯,6,片）记录在规定时间,间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间,t,累积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的,

17、溶出度的均一性，应注意在选择不同时间的,溶出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出,曲线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几,点，同时溶出量限度考察，应至少达到标示,量的,90,以上。对溶出数据进行统计学处理,要求每个时间点即片与片溶出量之间的,RSD,应控制在,5,以下为宜,还应另取,2,批产品进行批间的溶出,度重现性试验，应提供测定数据和溶出,曲线（见表、图,应与国外制剂或对照制剂的溶出度,进行对比试验,综上所述，在进行溶出度研究时，不,论主药是否易溶于水或是分散片，在,工艺研究中均应对溶出情况进行考察,以便改进工艺，主药易溶于水的品种,如制剂工艺不改变溶解性能，其溶出,度可暂不订入质量标准中,

18、A,片（批号,990904,磷酸盐缓冲液,pH 7.6,的溶出均一性数据,取样,2 4 6 10 15 20 30 40,溶出度,时间,分,片数,1 28.4 35.0 50.8 63.4 76.4 86.4 93.8 98.5,2 29.4 36.8 51.4 64.6 76.9 88.6 95.4 97.7,3 27.5 34.9 50.1 62.5 75.9 85.4 93.0 95.0,4 26.7 34.0 48.7 64.8 74.6 85.1 93.7 94.8,5 28.0 34.9 52.8 65.7 74.8 86.4 94.8 95.0,6 30.7 36.0 54.0

19、66.8 75.6 86.8 95.0 95.7,X,28.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7,RSD,4.8 4.0 3.1 1.9 2.3 1.8 1.4 0.9,60,50,40,30,20,10,0,溶,出,度,110,100,0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,时间,分,A,片,批号,990904,磷酸盐缓冲液,pH 7.6,的溶出均一性,片,6,片,1,片,2,片,3,片,4,片,5,不同批号,A,片磷酸盐缓冲液,pH 7.6,的溶出重现性,取样时间,2 4 6 10 15 20 30 40,分,溶出度,平均值,批号,99

20、0904 28.9 35.9 51.8 63.8 75.4 87.9 94.7 96.7,990905 30.7 32.8 53.9 64.9 76.7 89.1 95.0 98.1,990906 27.8 31.7 50.9 62.8 73.5 86.4 96.0 97.8,芬兰,BeZaLip,29.5 34.8 52.9 62.8 72.9 88.7 94.7 96.7,60,50,40,30,20,10,0,溶,出,度,110,100,0,90,80,70,60,50,40,30,20,10,时间,分,不同批号,A,片磷酸盐缓冲液,pH 7.6,的溶出重现性,BeZaIip,99090

21、4,990905,990906,注意事项,1,在溶出度研究中，首先应按规定对溶出度测定,仪进行校正；一般来说，我国是采用“中国药品,生物制品检定所”提供的水杨酸校准片对仪器进,行校正,2,溶出介质的体积一般应符合漏槽条件,3,应注意胶囊壳对测定产生干扰的可能性，应取,同批的不少于,6,粒的空胶囊,或尽可能完全除尽内,容物的空胶囊,置同一溶出杯内，用溶出条件下,同样体积的溶出介质溶解空胶囊壳，并按溶出试,验同样的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作,必要的校正,4,测定时,除另有规定外，每个溶出杯中只允许投,入供试品,1,片（粒、袋），不得多投,第三项：释放度,用于检查药物从缓释制剂、控释制剂,肠

22、溶制剂及透皮贴剂等在规定释放条件下,释放的速率和程度。释放度取样时间及限,度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂,特点，考察释放曲线。通常应测定至少三,批样品，考察其释放曲线和释放均一性,并对释药模式（零级、一级,Higuchi,方程,等）进行分析,仪器装置：除另有规定外，缓释、控释、肠,溶制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定,仪进行。透皮贴剂照中国药典,2000,年版附录“释,放度测定法”的第三法检查,介质温度：缓释、控释制剂模拟体温应控制,在370.5，但透皮贴剂模拟表皮温度应控制,在320.5,释放介质：原则上与溶出度相同，但可根据,药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等作相应,调整，释

23、放介质的体积应符合漏槽条件,1,控释与缓释制剂，按中国药典释放度,第一法检查,2,肠溶制剂，按中国药典释放度第二法,检查,3,透皮贴剂，按中国药典释放度第三法,检查,在制剂质量研究中，应将释药全过程的数,据作累积释放率,时间的释药速率曲线图。累,积释放率要求达到,90,以上。一般来说至少应,测定三个时间取样点的释放量，第一点开始,0.5,2,小时的取样时间点（累积释放率约,30,，用于考察药物是否有突释，第二点为,中间取样点（累积释放率约,50,，用于确定,释药特性；最后的取样点（累积释放率,75,，用于考察释放量是否基本完全,此,3,点可用于表示体外药物释放度。时间,点的确定应以生物利用度实

24、验或有关文献资料,为依据,释放度方法拟定后，应至少考察,3,批，每批,6,片（粒）产品的批与批之间,释放度的重现性，并考察同批产品，即,同一批号,6,片（粒）释放度取样时间的,均一性。把测定数据作释放度,时间的,释药速率图，可参照溶出度所列的数据,表和溶出曲线图,释放度测定方法和测定结果判断应,按中国药典现行版和中国药品检验标,准操作规范的规定,第四项,含量均匀度,系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末中的,每片（个）含量偏离标示量的程度,每片（个）标示量少于,20mg,或主药含量小于每片（个,重量,5,者,因分散性差，难以混匀的品种，每片（个）标示量不大于,25mg,者，应进行含量均

25、匀度研究,一次性用药或药效作用剧烈，主药含量稍有变化即能引起,副作用的药物，如甲氨喋呤片,治疗剂量与中毒剂量相接近，安全系数小的药物如地高辛,避孕药也应检查含量均匀度,复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查,含量均匀度的检查方法是采用以标示量,为参考值二次抽样计量型的方法。其操作方,法和测定结果判断，应按中国药典现行版和,中国药品检验标准操作规范的规定,在研究资料中，应列出含量测定数据,并计算出,A+1.80s,的值，如需要复试的，应根,据初、复试结果，计算出,A+1.45s,的值。见表,表,含量均匀度测定数据,批号,990904 990905 990906,1 98.69 95.7

26、1 107.09,2 99.07 98.13 97.95,3 97.20 102.24 106.16,4 100.74 104.66 96.64,5 103.73 93.66 97.39,6 98.32 95.89 101.68,7 96.08 94.03 100.18,8 97.01 100.56 93.47,9 97.57 97.01 95.15,10 102.80 101.86 94.03,平均含量,99.12 98.38 98.97,标准偏差,S 2.54 3.77 4.77,A= | 100,X | 0.88 1.62 1.03,A+1.80S 5.45 8.41 9.61,第五项,

27、有关物质,药品中的杂质按其理化性质一般分为三类,有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其,来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成,中未反应完全的反应物及试剂、中间体,副产物等）、降解产物、从反应物及试剂,中混入的杂质等,有机杂质,包括工艺中引入的杂质和降解产物等,可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的,由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或,具渊源关系，故通常又可称之为,有关物质,无机杂质,是指在原料药及制剂生产或传递过程中,产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括,反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留,的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等,残留溶剂,是指在原料药及制剂生产过程中使用的,

28、有机溶剂，其研究可参考有机溶剂残留量研究的,技术指导原则,制剂中的有关物质与原料药不同，主要是考察其,降解产物。主要来源,A,制剂中的活性组分；在制备工艺及贮藏过程中,因受湿度、温度、光线或因微生物的作用，可能,发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变；聚,合、潮解等变化而产生的降解产物,B,制剂中的活性组分与赋形剂、容器、密封系统的,反应产物,制剂经稳定性考察，如不稳定，应在质量标准中,订入此项检查,杂质分析方法,分析方法的选择直接关系到杂质测定结果,的专属性与准确性，因此，在进行杂质研,究时首要问题是选择合适的杂质分析方法,通过合适的分析技术将不同结构的杂质进,行分离、检测，从而达到对杂质的

29、有效控,制,杂质检测方法的重点在于专属性和灵敏度,的验证,专属性系指在其它成分可能共存的情况下,采用的方法能准确测定出被测杂质的特性,检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要,指标，所用分析方法的检测限一定要符合,质量标准中对杂质限度的要求，最低检测,限不得大于该杂质的报告限度,制剂中有关物质检查方法基本同原,料药。但要研究制剂辅料对有关物质检,查的干扰；最好采用原料药、空白辅料,制剂及各自的破坏样品平行考察、比对,判断是否存在辅料的干扰,为了考察方法能否有效检测出原料药或制,剂中的降解产物，还可根据药物的化学结,构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等,选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等,加速破坏

30、性试验来验证分析方法的专属性,必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检,测器等检测峰的纯度,强制降解试验对于未知杂质的分离度考察,是非常必要的，其目的主要是提供关于杂,质（特别是降解物）与主成分的分离情况,样品稳定性及降解途径等重要信息,破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强,力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜,要达到这种破坏程度，需要在研究过程中,进行摸索，先通过初步试验了解样品对光,热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情,况，然后进一步调整破坏性试验条件（如,光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度,等），以得到能充分反映降解产物与主成,分分离的结果和图谱,有机杂质的检测一般多采用,HPLC,法，有

31、时也,采用,TLC,GC,等其它方法,外标法（杂质对照品法,法定量比较准确，采用时应,对对照品进行评估和确认，并制订质量要求,加校正因子的主成分自身对照法,应对校正因子进行严,格测定，仅适用于已知杂质的控制,不加校正因子的主成分自身对照法,前提是假定杂质与,主成分的响应因子基本相同。一般情况下，如杂质与主成,分的分子结构相似，其响应因子差别不会太大,峰面积归一化法,简便快捷，但因各杂质与主成分响应,因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范,围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度,不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性,理想的定量方法为已知杂质对照品法与未,知杂质

32、不加校正因子的主成分自身对照法,两者的结合。研究人员可根据实际情况选,用合适的定量,杂质检测数据的积累是制订质量标准中杂,质限度的重要依据之一，它包括药品研制,过程中所有批次样品（包括用于安全性,临床研究的样品）的杂质检测数据。检测,结果应提供具体试验数据（如杂质的保留,时间及含量），不能笼统地表述为“符合,要求”或“合格”等,杂质限度的制订,在制订质量标准中杂质的限度时，首先应,从安全性方面进行考虑，尤其对于有药理,活性或毒性的杂质；其次应考虑生产的可,行性及批与批之间的正常波动；还要考虑,药品本身的稳定性。设定的杂质限度不能,高于安全性数据所能支持的水平，同时也,要与生产的可行性及分析能力

33、相一致,除降解产物和毒性杂质外，已在原料药质,量标准中控制，且在制剂过程中含量没有,增加的杂质，制剂中可不再控制,在进行杂质研究时应重点关注,以下几个方面,1,应注意对杂质检测方法的选择与验证,2,应注意对研究过程中所有批次的样品，包,括各种生产规模的样品中的杂质进行完整,的记录，这些数据将是制订杂质限度的一,个重要依据,3,应特别注意，在确定杂质的,限度时，一定要综合考虑杂质的安全性,生产的可行性与产品的稳定性。在确定仿,制药品的杂质限度时，应与已上市产品进,行质量对比研究，以确保产品的安全性,12,有机溶剂残留量,一般在原料阶段控制：药物研发者在,进行残留溶剂研究之前，需要首先对,药物中可

34、能存在的残留溶剂进行分析,以确定何种溶剂需要进行残留量的检,测和控制,控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的,残留溶剂，使之符合规定,不同制剂发挥疗效的机理不同，对其残留溶剂的,要求也可能有所不同。例如注射剂与某些局部使,用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，残留溶剂的,要求就可能相对比较严格,制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原,料药和辅料中的残留溶剂水平降低。例如素片包,衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺可能降低残,留溶剂水平等,在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂,如包衣过程，透皮制剂制备、脂质体的制备等,高剂量、长期用药的制剂，与低剂量、短,期用药的制剂相比，对于残留溶剂的要求,

35、可能相对严格一些,建议在制剂的质量研究中，也对涉及到的,有机溶剂进行残留量的研究和控制。辅料,作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情,况直接影响制剂的质量。对于目前制剂中,经常使用的常规辅料的残留溶剂情况及其,对制剂质量的影响，建议逐步予以关注,第六项,pH,值,pH,值注射剂必须控制的项目,如,pH,对某些品种的稳定性影响,较大时，其范围应从严控制,第七项：不溶性微粒检查,在可见异物检查合格后检查该项,8,异常毒性,一般用于抗生素类和,某些生化药品；过敏试验,适用于有可能含有异性蛋,白或在临床应用中曾出现,过敏反应的注射剂,9,热原和细菌内毒素,热原检查主要用于生物制品、抗生素、生化药,品类的

36、注射液及在生产过程中易被微生物污染或适,宜于微生物繁殖化学药品的注射剂，尤其是剂量较,大的静脉滴注药。更要注意细菌内毒素或热原检查,其方法均按中国药典附录，但热原剂量（即家兔体,重每,1kg,注射多少）要实验探索或参考国外药典及,有关文献,细菌内毒素，系利用鲎试剂与细菌内毒素产生,凝集反应的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限,量是否符合规定的一种方法，内毒素的量用内毒素,单位,EU,表示,细菌内毒素检察法按中国药典附录,10,无菌,无菌检查法系指检查药品,敷料、缝合线、无菌器具及适,用于药典要求无菌检查的其他,品种是否无菌的一种方法,无菌检查”中订有统一操作,和判断标准。凡注射液均需进,行无菌

37、检查,11,微生物限度检查,系指非规定灭菌制剂及其原,辅料受到微生物污染程度的一种检,察方法，包括染菌量及控制菌的检,察。重点宜放在酶类药品、糖浆剂,眼用制剂、栓剂，以及来源于动,植物易污染或适宜微生物繁殖的制,剂，操作方法和结果判断按中国药,典附录规定,四、含量测定,制剂的含量测定因其除含主药外，还含有,赋形剂、稀释剂、抗氧剂、粘合剂等，所,以要求采用专属性和准确性强的方法，由,于制剂的含量限度较宽，可选用较为简单,易行的方法,主要的方法有,1,容量分析法,同原料药：一般首选容量分,析法；当含量测定方法不受制剂辅,料的干扰，制剂也可用此法,2,紫外分光光度法,此法操作简便，检测灵敏，适用性强

38、，最适用于各种,制剂的含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度测定,1,宜采用对照品法，以减少不同仪器间的误差。若用吸收系,数,E1,1cm,计算，其值宜在,100,以上,2,同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测,定结果的干扰,3,测定中应尽量避免使用有毒的及价格昂贵的有机溶剂,宜用水、各种缓冲液、稀酸、稀碱溶液作溶剂,4,制备供试品溶液的浓度应能满足测得的吸收值为,0.3,0.8,之间,3,比色法或荧光分光光度法,当制剂中主药含量很低或无较强的发色团,以及杂质影响紫外分光光度法测定时，可,考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较,好的比色法或荧光分光光度法,4,高效液相色谱法与气相,色

39、谱法,制剂的含量测定一般首选色谱法,复方制剂或需经复杂分离除去有关,物质与辅料干扰的品种，或在鉴别,检查项未能有专属控制的品种，可,以采用高效液相色谱法或气相色谱,法,制剂含量测定方法的方法学验证，验证内容包括,验证方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度,检测限、定量限、耐用性和系统适用性等,专属性：专属性系指在其他成分（如杂质、降解,物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够准确,测定被分析物质的特性的能力,线性：线性系指在设计的范围内，检测结果与试,样中被分析物的浓度（量）直接呈线性比例关系的能,力,准确度：系指用该方法测定的结果与真实值或认,可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一

40、般,以回收率（）表示,精密度：系指在规定的测试条件下，同一均质样,品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的,接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标,准偏差或相对标准偏差表示。精密度可以从三个,层次考察：重复性、中间精密度、重现性,检测限：系指试样中的被分析物能够被检测到的,最低量，但不一定要准确定量,定量限：系指试样中的被分析物能够被定量测定,的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精,密度,耐用性系指测定条件发生细小变动时，测定结果,保持不受影响的承受程度,回收率测定结果,9,标示量,主药加入量,辅料加入量,分次测得量,回收率,平均回收率,g,g,g,0.6038 99.8,80% 0

41、.6047 8.1049 0.5981 98.9,0.6013 99.4,0.7519 101.1 99.6,100% 0.7511 8.1134 0.7520 100.1,0.7574 100.8 RSD%=0.98,0.9004 99.5,120% 0.9047 8.1227 0.8914 98.5,0.8923 98.6,由表结果可以看出回收率较好,如果某一制剂采用几种不同方法测定含量，可列表,含量测定结果对照表,测定方法,含量,非水滴定法,高效液相法,紫外法,X,批号,200110,99.8 98.4 99.4,200111,100.4 98.8 99.4,200112,101.8 1

42、00.4 100.8,含量测定注意事项,1,关于药品的取样量，为保证制剂含,量测定中供试品的代表性，使平均含量的变,异降至较小的范围，规定片剂、栓剂、滴丸,等的取样量为,20,片（粒），抗生素、生化药,品及个别价格昂贵的片剂，在足够两份测定,取量时，可改用,10,片（粒）。注射用无菌制,剂、胶囊或胶丸，则按装量差异项下的规定,取样。对于粘稠的液体，要强调用内容量移,液管，并洗出移液管内壁的附着液,2,当含量是以其有效基团进行计算时,在含量测定项下应列出比例系数，如盐酸米,托蒽醌,C,22,H,28,N,4,O,6,2HCl,其片剂含量是以米托蒽醌计算，则在含,量测定中列出,米托蒽醌分子量,44

43、4.50,盐酸米托蒽醌分子量,517.41,0.8591,3,在进行注射用无菌制剂,的含量测定时,可取供试品,3,5,瓶，分别加入溶剂适量，使其,溶解，并用溶剂分数次把药物,移置一定体积量瓶中，然后进,一步定量稀释成一定浓度,ug/ml,，操作方便，测定,误差小，精密度高,4,同一供试品中如含量,均匀度、溶出度、含量测定,可用同一测定方法，如,UV,法,HPLC,法，应注意尽量统一测,定条件（溶剂、检测波长,色谱柱、流动相等），可简,化操作,质量标准的制定,质量标准是对药物系统评价基,础上的高度概况，在保证药物,的安全有效的前提下，根据实,验研究检测的数据并结合生产,实际情况，全面考虑，宽严适,度，制订出科学、合理、可行,的质量标准,一）质量标准制订的一般原则,质量标准主要由检测项目、分析方法和限度三方,面内容组成。在全面、有针对性的质量研究基础,上，充分考虑药物的