治疗充血性心力衰竭的药物

1、治疗心力衰竭的药物,Drugs Used in Congestive Heart Failure,心力衰竭（简称心衰）是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。 近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症,我国对3574岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果：心衰患病率为0.9%，男性0.7%，女性1.0%，不同于西方国家的男性高于女性。这种差异可能和我国多见于女性的风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关。 随着年龄增高，心衰的患病率显著上升，城市高于农村，北方明显高于南方。这种城乡比例和地区分布，与我国冠心病和高血压的地区分布相

2、一致,据我国部分地区42家医院，在1980、1990、2000年3个全年段，对心衰住院病例共10714例所作的回顾性调查。病因中： 冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%，居各种病因之首； 高血压病由8.0%上升至12.9%； 而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6,心衰的死亡原因依次为： 泵衰竭（59%） 心律失常（13%） 猝死（13,概念： 由于心肌收缩或舒张功能障碍，引起心室充盈和/或射血障碍，导致心脏排血量减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态,充血性心力衰竭（CHF,基本病因,心肌负荷过重后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等），前负荷过重（瓣膜关闭不全

3、、心内分流等） 心肌病损： 心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,组织血流灌注不足 体循环或和肺循环淤血,特征,心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展,结局：预后较差，致残率和病死率较高,病 例,症状： 患者53岁，有10余年的风湿性心脏病史，曾多次住院治疗。近3月来又出现心慌、气短，伴浮肿、腹胀，不能平卧而入院。 查体： 重病容，半坐卧位，颈静脉怒张。呼吸36次/分，两肺底可闻湿性罗音。心界向左右两侧扩大，心率130次/分，律不齐，血压110/80mmHg，心尖部可闻级收缩期吹风样杂音及舒张期雷鸣样杂音。肝脏在右肋下6cm可触及，有压痛，腹部有移动

4、性浊音，下肢明显凹陷性水肿,正常,无症状性左心室 功能不全,代偿性充血性 心力衰竭,失代偿性充血性 心力衰竭,无症状 正常运动能力 正常左室功能,无症状 正常运动能力 异常左室功能,无症状 运动能力 异常左室功能,有症状 运动能力 异常左室功能,顽固性充血性 心力衰竭,治疗未能控制症状,临床演变过程,一、阶段A 为“前心衰阶段”（Pre-Heart Failure）， 包括心衰的高发危险人群，但目前尚无心脏的结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征 这一人群主要指高血压病、冠心病、糖尿病等，也包括肥胖、代谢综合征等最终可累及心脏的、近年来的流行病，此外还有应用心脏毒性药物的病史、酗酒史、风湿

5、热史，或心肌病家族史等患者,二、阶段B 属“前临床心衰阶段”（Pre-Clinical Heart Failure）。从无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。 例如：左室肥厚、无症状瓣膜性心脏病、以往有MI史等。这一阶段相当于无症状性心衰，或NYHA心功能级。由于心衰是一种进行性的病变，心肌重构可自身不断地发展，因此，这一阶段病人的积极治疗极其重要，而治疗的关键是阻断或延缓心肌重构,三、阶段C 为临床心衰阶段。患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征；或目前虽无心衰的症状和（或）体征，但以往曾因此治疗过。 这一阶段包括NYHA、级和部分级心功能患者,四、阶段D

6、 为难治性终末期心衰阶段。患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需要特殊干预。 例如：因心衰须反复住院，且不能安全出院者；须长期在家静脉用药者；等待心脏移植者；应用心脏机械辅助装置者；也包括部分NYHA 级心功能患者。这一阶段患者预后极差，平均生存时间仅3.4个月,第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类,CHF病理生理和治疗观念的演变,心肾模式 心循环模式 神经激素过度激活模式 洋地黄 血管扩张剂 ACEI、-B及其他阻滞 利尿剂 正性肌力药 神经激素激活的药物 1940s 1960s 1970s 1980s 1990-2000,从注重后期症状的改善转变为早

7、期干预，延缓发展,慢性心衰（CHF）的治疗在20世纪90年代以来已有了非常值得注意的转变：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率,2001年美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）和2002年中国的心衰指南都确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则。 2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南中神经内分泌抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂等仍是基本治疗3（类推荐，

8、A级证据,CHF的病理生理学,一、CHF时心肌的功能和结构变化 1.心功能变化 收缩功能障碍、舒张功能障碍，导致 输出量减少，组织灌流不足 体循环及（或）肺循环瘀血,2.结构变化： 心肌细胞发生凋亡； 心肌细胞外基质增多，心肌细胞肥大； 胶原增加，心肌纤维化,1.交感神经系统激活：NE浓度升高 早期：代偿机制 长期：后负荷增加、心肌氧耗量增加，促 进心肌重构，诱发心律失常、猝死。 NA促使心肌凋亡、坏死,二、CHF神经内分泌变化,2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 早期：有一定的代偿作用 长期：RAAS激活：Ang 醛固酮 交感 心脏负荷 心肌肥厚、心室重构,3.精氨酸加压素增多：收缩血管

9、4.ET增多：收缩血管，引起心室重构 5.ANP、BNP分泌增多：排钠利尿、扩张血管,1.受体下调 2.受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏， Gs/Gi 心脏对1受体激动药敏感性 3.G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增强，与 受体下调有关,三、 受体信号转导变化,RAAS抑制药：ACEI/ARB/醛固酮拮抗药,治疗CHF药物的分类,利尿药,受体阻断药,强心苷类,扩血管药,非苷类正性肌力药,Firstline drugs,Major classes of drugs used to treat CHF,Diuretics,Blockers,ACE inhibitors,Angiotensin I

10、I antagonists,Cardiac glucosides,Calcium antagonists,Other vasodilators,Other inotropic drugs,Firstline drugs,推荐类别： 类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。 类：关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中a类指有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效；b类指有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和有效。 类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用,推荐类别： 证据水平的分级： A级为证据来自多项随机对照临床试验或

11、多项荟萃分析。 B级为证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究。 C级为专家共识和（或）证据来自小型研究,第2节 RAAS抑制药,1. ACEI 2. ARB 3. 抗醛固酮药,缓解心衰症状； 逆转左室肥厚，改善预后； 提高生活质量，降低病死率,ACEI,卡托普利 依那普利 西拉普利 贝那普利 培哚普利 雷米普利 福辛普利,I类，A级,RAS系统,Ang原,Ang,Ang,激肽原,缓激肽,失活,ACE,AT1-R,收缩血管 促醛固酮分泌 促细胞增殖致心血管重构 促NE释放,肾素,ACEI,糜酶,血管扩张,血压下降,No,PGI2,激肽系统,治疗CHF作用机制,1.降低外周血管阻力降低后负荷,2

12、.减少醛固酮生成,3.抑制心肌血管重构,4.降低交感神经活性,ACEI,5.对血流动力学的影响,缓解或消除CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率 应用广泛 禁忌,临床应用特点,治疗CHF的基础药物,ACEI,Garg等对32项临床试验作了荟萃分析，其中AECI组3870例，安慰剂组3235例。结果表明，ACEI使总死亡率降低23%（P0.01），死亡或因心衰恶化住院率降低35%（P0.01）12。左室功能不全的无症状患者应用ACEI后较少发展为症状性心衰和因心衰恶化而入院（SOLVD预防研究，SAVE和TRACE试验）。对于症状性心衰患者，5项大型随机对照临床试验（共1276

13、3例）的荟萃分析表明，ACEI显著降低死亡率，因心衰住院和再梗死率，且此种有益作用独立于年龄、性别、左室功能状况，以及基线状态使用利尿剂、阿司匹林或受体阻滞剂。最严重的心衰患者受益也最大13。SOLVD试验的随访结果显示，心衰患者在ACEI治疗期间（34年）所得到的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在，其中无症状左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低,美国和欧洲及我国的心衰治疗指南一致认为：全部心衰患者，包括NYHA级、无症状性心衰，均需应用ACE抑制剂，除非有禁忌证或不能耐受，而且需无限期的，终生应用。治疗宜从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，而不按症状的改善与否及程度来

14、调整剂量,适应证,所有慢性收缩性心衰患者，包括B、C、D各个阶段人群和NYHA、心功能各级患者（LVEF40%），都必须使用ACEI，而且需要终身使用，除非有禁忌证或不能耐受（类，A级）。 阶段A人群可考虑用ACEI来预防心衰。对于心衰高发危险人群，应用ACEI的推荐为a类，A级,医师和患者都应了解和坚信以下事实： 应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。 ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用,应用方法 （1）起始剂量和递增方法： （2）维持应用：一旦调整到合适剂量应终身维持使用，

15、以减少死亡或住院的危险性。突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。 （3）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用；从无液体潴留者亦可单独应用。 （4）ACEI一般与受体阻滞剂合用，二者协同。可以根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量,起始剂量和递增方法：ACEI应用的基本原则是从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔12周剂量倍增一次。如不能耐受，也可应用中等剂量，或患者能够耐受的最大剂量。 高剂量虽可进一步降低心衰住院率，但对症状与死亡率的益处，则与低、中等剂量相似,以下情况须慎用： 双侧肾动脉狭窄； 血肌酐显著升高265.2mol/L（3mg/dl）；

16、高钾血症（5.5mmol/L）； 有症状性低血压（收缩压90mmHg）。这些患者应先接受其他抗心衰药物治疗，待上述指标改善后再决定是否应用ACEI。 左室流出道梗阻的患者，如主动脉瓣狭窄，梗阻性肥厚型心肌病,AT1受体阻断药(ARB,治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径） 对缓激肽无显著影响（避免干咳、血管神经性水肿,氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦（irbesartan,RAS系统,Ang原,Ang,Ang,激肽原,缓激肽,ACE,AT1-R,收缩血管 促醛固酮分泌 促细胞增殖致心血管重构 促NE释放,肾素,糜酶,血管扩张,血

17、压下降,No,PGI2,激肽系统,现有的资料尚不足以说明ARB的疗效超过或与ACE抑制剂相等 对ACE抑制剂耐受良好或未用过ACE抑制剂者不必应用ARB；对那些有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受ACE抑制剂者可以ARB取代 ；对于常规治疗（包括ACEI）后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB。 ARB应用中需注意的事项同ACEI，如要监测低血压、肾功能不全和高血钾等,适应证,阶段A:ARB有助于预防心衰的发生（a类，C级） 阶段B:MI后LVEF低、但无心衰症状患者，如不能耐受ACEI可用ARB（类，B级）。对有高血压伴心肌肥厚者ARB有益（a类，B级）。对LVEF下降无心衰症状

18、者如不能耐受ACEI可用ARB（a类，C级） 阶段C：ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以减低死亡率和并发症（类，A级）。对轻、中度心衰且LVEF低下者，特别因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作为一线治疗（a类，A级）。常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB（a或b类推荐，B级,小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量,药物*起始剂量推荐剂量 坎地沙坦48mg/d 32mg/d 缬沙坦2040mg/d 160mg，bid 氯沙坦2550mg/d 50100mg/d 厄贝沙坦150mg/d 300mg/d 替米沙坦4

19、0mg/d 80mg/d 奥美沙坦1020mg/d 2040mg/d,坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确,三.抗醛固酮药,长期应用ACEI时，常发生“醛固酮逃逸,金三角”的重要一员,抗醛固酮药,钠水潴留 促使心室、血管重构 阻断心肌对NA的摄取，游离NA增多，致心律失常、冠脉痉挛,醛固酮,特别强调： 抗醛固酮药在治疗慢性心衰中非常重要,常用药： 螺内酯 依普利酮,合用ACEI可增强疗效，效果更佳,RALES试验表明：小剂量螺内酯(50mg/d)与ACE抑制剂以及袢利尿剂合用是安全的，不引起高钾血症,醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点,2014年中国指南中适用人群扩大至所有

20、伴有症状（NYHA 级）的心衰患者 本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。 一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，ACEI减量,醛固酮拮抗剂是继 受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。这一有益作用，加上前述的良好效果，使此类药终于成为可与 ACEI、 受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”（ACEI加受体阻滞剂）转变为“金三角”（前两者加醛固酮拮抗剂,三.抗醛固酮药,常用药： 螺内酯 依普利酮,合用ACEI可增强疗效，效果更佳,醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点,适用于中、重度心衰，NYHA 或级患者

21、，AMI后并发心衰，且LVEF40%的患者亦可应用。醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状（NYHA 级）的心衰患者（2014） 本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。因此，应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险。 一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，ACEI减量,螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，有时也可隔日给与。 依普利酮国外推荐起始剂量为25mg/d，逐渐加量至50mg/d,2012 ESC急性和慢性心力衰竭的诊断与治疗指南,MRA适用于已接受ACEI/ARB及受体阻滞剂治疗而仍然持续存在症状（NYHA II

22、-IV级）、EF35的所有心力衰竭患者（I类推荐，A级证据）。起始剂量为螺内酯25mg/d或依普利酮25mg/d，靶剂量为螺内酯25-50mg/d或依普利酮50mg/d,2014年指南醛固酮拮抗剂适用人群扩大： 此类药传统上仅用于 NYHA 级患者。醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状（NYHA 级）的心衰患者,醛固酮拮抗剂是继 受体阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物。这一有益作用，加上前述的良好效果，使此类药终于成为可与 ACEI、 受体阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”（ACEI加受体阻滞剂）转变为“金三角”（前两者加醛

23、固酮拮抗剂,第3节 利 尿 剂,轻度：单独应用小剂量噻嗪类 中度：袢利尿剂或合用噻嗪类、留钾利尿剂 重度/急性发作/急性肺水肿/全身水肿:呋噻米,推荐用法：小剂量利尿药合用其他抗心衰药物,对伴有水肿或有明显淤血者尤为适用,2.电解质紊乱,血容量减少,不良反应,反射性交感兴奋,心输出量下降,1.利尿过度,3.代谢紊乱等,利尿药,4. 神经内分泌的激活： 可激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS,NYHA级、无症状心衰患者不必应用，以免血容量降低致心输出量减少而激活神经内分泌。所有心衰患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂，且应在出现水钠潴留的早期应用。 利尿剂应与ACEI和受

24、体阻滞剂联合应用,剂量宜应用缓解症状的最小剂量。利尿剂应用的目的是控制心衰患者的液体潴留，一旦水肿消退、体重恒定(隐性水肿的检测指标)，即可以最小有效量长期维持。不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加ACEI和血管扩张剂发生低血压的危险，以及ACEI和ARB出现肾功能不全的风险,第4节 受体阻断药,卡维地洛（carvedilol） 美托洛尔（metoprolol） 比索洛尔（bisoprolol,注意：并非所有的受体阻断药,1.抗交感神经作用 阻断心脏受体，拮抗交感神经 上调受体，恢复信号转导功能 提高心肌对CA的敏感性 抑制肾素释放，抑制RAS系统 减慢心率，降低心肌耗氧量 2.抗

25、心律失常与抗心肌缺血,治疗CHF作用机制,受体阻断药,降低心率可能成为心衰和心血 管病未来治疗的新靶标,临床应用,主要用于扩张型心肌病,受体阻断药,初期：心率输出量充盈压 BP ， 故小剂量开始，合用强心苷。 长期：改善心功能、纠正血流动力学,受体阻滞剂在心衰的应用要点,所有慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及无症状性心衰或NYHA级的患者（LVEF40%），均必需应用受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。尽早应用。 NYHA 级心衰患者需待病情稳定（4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。 应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂

26、,禁用于支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率低于60次/分）、度及以上房室阻滞（除非已按装起搏器）患者。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。 起始治疗前患者需无明显液体潴留，体重恒定(干体重)，利尿剂已维持在最合适剂量。 必须从极小剂量开始 推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛,注意事项,1.正确选择适应症 2.奏效慢，长期用药 2.应从小量开始 3.急性心衰患者不宜使用 4.应合用其他类药物： 利尿药、ACEI、地高辛 5.慎用或禁用: 严重心动过缓，严重左室功减退，明显房 室传导阻滞，低血压，哮喘等,基本方案从“黄金搭档”（ACEI加受体阻滞剂） 转为“金三角”（前两者加醛固酮拮

27、抗剂），二者 均强调了受体阻滞剂的重要地位,虽然以往已把受体阻滞剂列为一线线，但2014 首次提出降低心率可能成为心衰和心血管病未来 治疗的新靶标,2014版指南中的重要概念,地高辛（digoxin） 洋地黄毒苷（digitoxin） 毛花苷丙 ( cedilanide,西地兰) 毒毛花苷K (strophanthin K,第5节 强心苷类(cardiac glycosides,3000年前，古埃及人已知多种含强心苷的药用植物。18世纪末，英格兰医师、植物学家W.威瑟灵著书论述洋地黄后，洋地黄制剂得到广泛应用。这些药物包括洋地黄叶末、洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、去乙酰毛花苷C等，均取自玄参科

28、植物紫花洋地黄及狭叶洋地黄。其他强心苷如毒毛旋花子苷,取自夹竹桃科植物绿毒毛旋花；黄夹苷取自夹竹桃科植物黄花夹竹桃；羊角拗苷取自夹竹桃科植物羊角拗；铃兰毒苷取自百合科植物铃兰(君影草)。福寿草、罗布麻、万年青及夹竹桃等亦含强心苷,紫花洋地黄,黄花夹竹桃,黄花夹竹桃,夹 竹 桃,羊 角 拗,铃兰(君影草,福 寿 草,不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336

29、h 毛花苷丙 多个 2040 5 少 极少 90100 33h 毒毛花苷K 多个 25 5 少 0 90100 1219h,药 理 作 用,强心苷,特点: （1）加快心肌收缩速度,使收缩敏捷,1.正性肌力作用：输出增加,一)对心脏的作用,强心苷,2）衰竭心肌耗氧量,心排出量心室容积室壁张力， 心率耗氧量,舒张期相对延长利于V血回心、冠脉供血,抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性： 细胞内Na+ Na+-Ca2+ 交换改变 “以Ca2+释Ca2,细胞内Ca2+-收缩力,强心苷,正性肌力作用机制,2.减慢心率作用（负性频率,对正常心率影响小 对心率加快者可显著减慢心率,机制：1)输出量-迷走

30、N-心率 2)心肌对迷走神经敏感性,特点,继发于强心苷的正性肌力作用,强心苷,3.对传导组织和心肌电生理的影响,治疗剂量： 缩短心房及心室动作电位时程和有效不应期 兴奋迷走N： 窦房结自律性，房室传导 兴奋迷走N： 加快心房的传导速度 高浓度： 自律性，除极异常 中毒剂量： 增强中枢交感活动，致心律失常,强心苷,3.对心肌电生理特性的影响,自律性 （1）降低窦房结的自律性 强心苷兴奋迷走NK+外流最大舒张电位与阈电位距离自动除极速度。 意义：减慢心率 （2）提高浦肯野氏纤维的自律性 直接抑制Na+-k+-ATPase使细胞内失k+K+外流最大舒张电位与阈电位距离自动除极速度 意义：易引起快速型

31、心律失常,强心苷,3.对心肌电生理特性的影响,传导： （1）减慢房室传导 治疗量：迷走N房室结Ca2+内流0相上升速度 中度量：可通过直接作用，抑制Na+-k+-ATPase C内失k+K+外流最大舒张电位 传导， 故中毒时可造成不同程度的房室传导阻滞,强心苷,2）减慢浦肯野氏纤维的传导 直接抑制Na+-k+-ATPase使C内失k+K+外流 最大舒张电位传导 （3）加快心房传导 兴奋迷走NK+外流最大舒张电位0期 除极速度传导,3.对心肌电生理特性的影响,强心苷,3.对心肌电生理特性的影响,不应期 (1) 缩短心房不应期 兴奋迷走N，加速K+外流，复极时间缩短。 (2) 缩短浦肯野纤维的不应

32、期 直接抑制Na+-k+-ATPase，使C内失k+，故ERP,强心苷,窦房结自律性 房室传导速度 心房ERP，传导,机制：迷走神经活性 加速K+外流 减慢Ca2+内流,意义：发生缓慢型心律失常,3.对心肌电生理特性的影响,影响,强心苷,提高浦肯野纤维的自律性 缩短浦肯野纤维有效不应期 机制：抑制Na+-K+-ARP酶 意义：发生快速型心律失常,3.对心肌电生理特性的影响,影响,强心苷,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯耶纤维 自律性 降低 增高 传导性 加快 减慢 减慢 有效不应期 缩短 缩短,对心肌电生理特性的影响,强心苷,二)对神经和内分泌系统的作用,中毒量：(+) CTZ-呕吐 (

33、+)交感中枢快速型心律失常,治疗量:(+)副交感中枢-HR慢,传导,强心苷,三)利尿,明显利尿,改善心功能 肾血流 GFR 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶,四)对血管的作用 直接收缩血管平滑肌,CHF:交感作用 收缩血管作用 血管阻力降低，心排血量增加,强心苷,不选：扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰,1.治疗CHF,最佳适应症：伴房颤、房扑或,心室率快者,较好：瓣膜病、风心病、高血压、冠心病,效差：肺心病、活动性心肌炎、严重心肌损伤,临床应用,2.治疗某些心律失常,1）心房颤动 房颤心室频率心排血量 （减慢房室传导） 药物 （2）心房扑动 心房ERP不均匀缩短：房扑房颤 （3）阵发性室上性

34、心动过速 增强迷走活性，降低心房兴奋性,不良反应,1.胃肠道反应: 最常见的早期中毒症状-兴奋CTZ,2.CNS神经系统反应,安全范围小，生物利用度、敏感性个体差异大,头痛、疲乏、眩晕、失眠、倦怠 视觉障碍（黄绿视、视物模糊）-中毒先兆,强心苷,3.心脏毒性：最严重、最危险,不良反应,1)快速型心律失常： 室早最常见、最早见,原因：Na+-K+-ATP；迟后除极,2)房室传导阻滞,原因：Na+-K+-ATP；提高迷走兴奋性,3)窦性心动过缓,强心苷,中毒预防,警惕中毒先兆和停药指征 监测血药浓度 地高辛3ng/ml 及时纠正诱因：低血钾、低血镁、缺氧、 高血钙、肾功不良、急性心肌梗死,强心苷,

35、中毒救治,1.有毒性反应立即停药 2.补钾 3.苯妥英钠 4.室速、室颤-利多卡因 5.心动过缓或房室阻滞-阿托品 6.地高辛致死性中毒- 地高辛抗体,强心苷,相互作用,1.维拉帕米、奎尼丁大大提高地高辛血浓度 2.胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高 辛血浓度 3.苯妥英钠降低地高辛浓度 4.肾上腺素-易中毒 5.排钾利尿药-易中毒,强心苷,给药方法,先全效量后维持量-经典方法 特点：显效快，易中毒,2.每日维持量疗法-4-5个t1/2达到稳态 特点：显效慢，但不易中毒,强心苷,强心苷类特点,正性肌力作用、缺乏正性松弛作用 毒性大，安全范围小 对严重的CHF疗效不佳，不降低死亡率 新开发的品种

36、不多，临床常用的仅35种,强心苷,地高辛在心衰的应用要点,应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，因而适用于已在应用ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和利尿剂治疗,而仍持续有症状的心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和利尿剂同时应用。 地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHA级患者,地高辛不能用于窦房阻滞、度或高度房室阻滞患者，除非已按置永久性起搏器；与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、受体阻滞剂）合用时，必须谨慎。 与传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大

37、剂量,一.扩血管药 舒张V-回心血量前负荷-肺楔压 、 左心室舒张压 缓解肺淤血 舒张小A-外周阻力后负荷心输出 量增加动脉供血,第六节 其他治疗CHF的药物,硝酸酯类 扩张V 易耐受,肼屈嗪(hydralazine) 扩张小A-心输出量.肾血流量,硝普钠( nitroprusside sodium) 扩张小V.小A-控制危急的CHF,哌唑嗪(prazosin) (-)1-R扩张V.A-心前.后负荷,1.儿茶酚胺类 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺（dobutamine） 2.磷酸二酯酶抑制药 米力农（milrinone） 维司力农（vesnarinone,第7节 非苷类正性肌力药,机制

38、：抑制磷酸二酯酶,正性肌力，扩血管,氨氯地平(amlodipine) 非洛地平(felodipine,第8节 钙拮抗药,主要用于舒张功能障碍的CHF,不宜常规用,由于缺乏CCB治疗心衰有效的证据，此类药物不宜应用。 心衰患者并发高血压或心绞痛而需要应用CCB时，可选择氨氯地平或非洛地平。 具有负性肌力作用的CCB如维拉帕米和地尔硫，对MI后伴LVEF下降、无症状的心衰患者可能有害，不宜应用,小 结,所有左心室收缩功能不全患者无论有无心衰症状均应给予ACE抑制剂 大多数或所有心衰患者利尿剂仍然是治疗心衰的重要基石,小 结,阻滞剂已成为治疗心衰的另一种重要药物，与ACE抑制剂一起可使心衰患者的存活

39、率增加。使用-阻滞剂时应递增量的方式逐渐增加剂量 因收缩功能不全引起的心衰患者可以安全使用地高辛，能减轻症状并减少住院。地高辛是ACE抑制剂和利尿剂的合适辅助药物,5. ACEI和受体阻滞剂的联合应用：临床试验已证实二者有协同作用，可进一步降低CHF患者的死亡率，已是心衰治疗的经典常规，应尽早合用 6. ACEI与醛固酮受体拮抗剂合用：醛固酮受体拮抗剂的临床试验均是与以ACEI为基础的标准治疗作对照，证实ACEI加醛固酮受体拮抗剂可进一步降低CHF患者的死亡率 7. ACEI加用ARB：现有临床试验的结论并不一致,小 结,总 结,NYHA I级：控制危险因素；ACEI NYHA II级：ACEI，利尿剂， -