肺癌的早期诊断进展

1、肺癌的早期诊断进展,复旦大学附属中山医院白春学,如何明显改善肺癌生存率,发展化疗新药 发展放疗新方法 （适形，呼吸门控） 同步放化疗 发展靶向治疗新药 生物治疗 早期诊断,改善存活率？月,目前肺癌的早期诊断流程,胸片 CT,外周肿块,中央型病灶 节段性肺炎、痰血,1. 经皮肺穿刺 - CT或B超引导 2. 纤支镜（TBLB) 3. 电视胸腔镜 - 楔形切除 - 细针穿刺 4. 肺叶切除术,1.痰脱落细胞 2. 纤支镜 3. 经皮细针穿刺 4. 剖胸探察,有研究表明早期诊断显著改善预后,痰细胞学检查,痰的细胞学检查的特异性高（98） 但敏感性低（65,HRCT 单纯毛玻璃影GGO（非实性结节）

2、混杂性结节（亚实性结节） 实性结节,早期肺癌CT表现,单纯毛玻璃影 Pure GGO: AAH,癌细胞匍匐式生长,单纯毛玻璃影,混杂性结节(亚实性)Mixed GGO,onset,2 yrs later,肺泡完全塌陷, 实质性肿块,实性结节 solid nodules,第四代: 64 排 放射剂量 (50 mAs) 扫描层厚 10 mm 扫描时间 12 sec 可检测病灶 3 mm 敏感性90% ( 结节 10 mm: 95,低剂量螺旋CT（LDCT,日本抗肺癌联合会的经验,Kakinuma, 2003,PET 在肺癌中的应用,诊断与鉴别诊断 分期 治疗计划 复发的诊断 治疗效果的评价,孤立肺

3、结节,小于6 或7 毫米时准确性会降低，但是有许多更小的结节，也能够在PET 扫描上看到 Dr. Dwamena (Michigan 大学) PET 的灵敏性约为96%，特异性约为84 Dr. Low 的多中心联合研究 灵敏性约为98,影像学意义比较,PET在肺癌诊断中的局限,假阴性 支气管肺泡细胞癌、类癌（准确率约为50%）等代谢低的肿瘤 假阳性 炎症病变，尤其是活动性肉芽肿炎症。活动结核、活动组织细胞浆菌病、活动的其它肉芽肿,如何提高准确性？-图像融合,PET/CT：一次扫描过程中，实现功能与结构图像的同期融合,PET,CT,PET/CT,为何PET/CT 可提高准确性,显著缩短图像采集时

4、间，增加病人流通量 提高病灶精确定位率，有助于鉴别FDG生理性与病理性摄取 PET/CT诊断准确性优于单纯PET或单纯CT CT应用可避免FDG摄取阴性肿瘤的漏检 引导治疗（放疗、活检、介入治疗等,PET/CT淋巴结分期有优点,N1,N2,N3,高 FDG 摄取有助于精确定位,PET,CT bone window(,PET/CT fusion,PET/CT 可增加 PET敏感性,CT,PET/CT fusion,multiple small lung metastases may well be missed on FDG PET scan,其它提高诊断准确性的方法,多种显像剂联合显像（11C

5、-Choline、11C-Methionine) 参考肿瘤标志物（CEA、NSE、Cy21-1、SCC等） 综合影像学诊断（CT、MRI、PET/CT) 临床随访复查（90天） 双时相显像,双时相显像,良性病变：两次显像FDG摄取下降或维持不变 恶性病变：FDG摄取随时间延长而增加,敏感性 中央病灶: 89% 周围病灶 = 2 cm: 69%；2 cm: 33,并发症 气胸 0.7%, 出血 1.7% 死亡率 0.04,纤支镜细针穿刺（TBNB,经纤支镜肺活检（TBLB,yield of TBLB 50-70 % (SPN 3-6 cm,Baaklini et al, Chest, 20006

6、4 % Gasparini et al., Chest, 199554 % Radke et al., Chest, 197964 ,SPN 3 cm,Gacta et al., AJR, 198131% Shiner at al., Thorax, 198829 % Radke et al, Chest, 197940 ,TBLB,经胸针吸活检（ TTNA,TTNA may reach diagnostic yield of 82 to 96% Pneumothorax rate 30 ,the high diagnostic yield of this method derives fro

7、m selected populations that fulfilled in advance clinical and radiological criteria to undergo TTNA,TTNA,CT介入引导计划系统,PinPoint 系统,PinPoint 系统有助于提高准确性,多点与单点细针活检对比研究,周围型结节102例 单点活检组（47例, 3621mm） 多点活检组（55例, 3925mm,2=6.39, P0.05 （He MJ. Int J Respir. 2006,Typical AFI findings,Figure 3. CIS lesion at left

8、B8b seen by LIFE image alone,AFI 可发现光镜不能发现病变,Figure 4. Extent of CIS lesion seen by LIFE image alone,AFI 可发现光镜不能发现病变,Sensitivity and Specificity, ; .05 compared with WLB,Endobronchial Ultrasound（EBUS,EBUS,将超声设备整合到支气管镜体或制成分离的微型的超声波探头，通过支气管镜工作孔探查支气管壁和支气管周围结构,Trachea near the carina a Inflamed lymph no

9、de (10*6 mm) in the anterior wall (level 24) b Esophagus in posterior wall c Tracheal wall d Echo probe e Vessel,Invasive cancer in an intermediate bronchus. a Normal layer structure of the cartilage b Layers completely destroyed by tumor,a,对良恶性鉴别诊断有价值的征象,A CT见左下叶背段31x22mm圆形病灶，支气管镜下未见异常； B 病灶低回声，边界清

10、晰，内部回声均匀，见内部支气管狭窄（箭头） C 病理诊断为低分化腺癌，病灶内可见支气管狭窄（箭头） HE x 10,影响气道内超声病灶发现率因素,角度不适合，尤其上叶尖后段和前段，探头外径较粗（2.5 mm），且探头远端硬质部分较长，难以送入管腔 管腔重度狭窄，探头不能进入 病灶距离探头所在支气管较远，未能探及病灶 其它：大咯血或病人情况差，难耐受检查,未解决的问题可否更早诊断,临床？ 影像学？ TNMc？ TNMp？ 细胞学？ 分子生物学,怎样才能做到-发现癌前病变,将来的方向,电磁导航系统 荧光共聚焦纤支镜 痰免疫组化检查 自动痰脱落细胞分析仪? 蛋白组学？ 其它,基于CT获得肺和支气管完

11、整的数字图象，进行三维重建，创建支气管树结构的三维虚拟结构 由计算机控制定位探头，引导至CT确定的病灶部位，通过活检针活检 由于计算机定位准确，可大大提高活检的精确性，提高诊断阳性率,电磁导航系统 Electromagnetic navigation,ENB 诊断价值,ENB 可有效地导向周围病变 ENB 可提高纤支镜诊断率 bronchoscopy: 36 to 50 % ENB 63 - 77 % 独立于 lesion size (15 mm) 可结合不同的活检器械 Forceps, brushes,ENB 结合 EBUS,prospective randomized study 120

12、patients Arm A: EBUS guided TBLB alone Arm B: ENB guided TBLB alone Arm C: ENB combined with EBUS Primary outcomediagnostic yield gold standard a surgical biopsy,Eberhardt R, Anatham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth FJF. Am J Respir Crit Care Med 2007,共聚焦支气管镜检查,共聚焦支气管镜检查用于大型哺乳动物是可行的 初步研究很容易发现： 杯状细

13、胞的数量和大小， 上皮细胞数目， 亚基底膜的厚度， 支气管管腔的大小和数目 可用于肺癌和某些良性病评估 期的人体研究已经完成,痰细胞学检查,液基薄层细胞学制片(ThinPrep)技术，可较常规的痰液检查明显提高恶性细胞的发现率 24小时痰液凝固沉渣切片检查，其阳性率明显优于痰液涂片,而痰液涂片和24小时痰液凝固沉渣切片的联合检测则阳性率更高,将筛选恶变合并有核DNA含量变化的自动痰分析仪应用到前瞻性研究中 在痰细胞自动分析后，可由细胞病理学家核对 对于痰细胞自动分析仪发现的有病理改变的病例，可继续进行诊断性检查,痰细胞学检查-2,分子生物学检查,端粒及端粒酶 p16基因（甲基化） p53基因

14、K-ras基因,K-ras和p53突变和p16(INK4A), RASSF1A和NORE1A 的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白( hnRNP)、微卫星异常,蛋白组学研究新技术,SELDI蛋白芯片系统 图像质谱技术(IMS) 同位素亲和标签技术 荧光共振能量转移技术 分子扫描仪,免疫共沉淀 抗体与蛋白质阵列技术 噬菌体核糖体展示技术 蛋白质定点突变技术 酵母三杂交系统,现状与展望,成绩：多种技术对多种标本研究，鉴定相关蛋白，探讨发生和转移机制，提供诊断、分期及预后候选蛋白。 问题及原因：刚起步，明显滞后；对组织及血清等复杂样品处理尚未形成共识；以表达蛋白组学为主；缺乏系统性、具有配对的正

15、常肺组织的大样本研究；结果重复性不理想；当然也与蛋白组学技术瓶颈有关。 展望：目前技术发展呈现高通量、自动化、分离与鉴定一体化趋势；相关技术进步，蛋白组学研究更大进展,但为下游发现,除肾、胃以外的人主要脏器均无EGFR的表达 人非小细胞肺癌中存在有EGFR的异常高表达 应用EGFR单抗EQ75可有效定位于非小细胞肺癌 人体主要正常脏器无阳性反应 EGFR单抗可作为非小细胞肺癌导向诊断及治疗合适载体,EGFR作为NSCLC导向诊断的可能性,洪群英，白春学，谈立松等. 抗EGFR单抗放免显像三步法预定位技术的实验研究. 中华核医学杂志，1999， 19：222-224,动物分组及注射方法,McAb

16、- Biotin-Avidin 0.15ml (OD280=3.0,IgM-Biotin 0.1ml (OD280=1.38,111In- DTPA-Biotin 3.7MBq,三步法组,两步法组,放射性标记物组,直接标记法组,111In-EGFR单抗 6.66MBq,24h后,3h后,27h后,27h后,27h后,12只,8只,8只,8只,清洗非结合部分,洪群英，白春学，谈立松等. 抗EGFR单抗放免显像三步法预定位技术的实验研究. 中华核医学杂志，1999， 19：222-224,4小时显像,三步法组4 h 肿瘤部位放射性浓聚明显，而对照组(两步法组、单纯注射放射性标记物组及直接标记法组) 在24h间均未见肿瘤显影,洪群英，白春学，谈立松等. 抗EGFR单抗放免显像三步法预定位技术的实验研究. 中华核医学杂志，1999， 19：222-224,利用比色传感器芯片检测呼