病毒性肝炎抗病毒治疗

1、病毒性肝炎抗病毒治疗,抗乙肝病毒艰难性和治疗的长期性,HBV复制,细胞中HBV的感染过程,CCCDNA共价闭合环DNA,一般35-50天 cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长,HBV基因分型 A,B,C,D,E,F,G,H八个型,地坛医院155例分型,B 30,C 51,B+C 15,A 1, 3,D,E,F = 0,HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎,B,C,型容易产生前C和C基因变异 亚洲主要为 B,C,型, 亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子变异约30% 我国约20%25% 对IFN较耐药,HBV DNA 型与病情关系,Hajime

2、Sumi 585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易转抗Hbe P0.01 肝组织HBeAg转阴 B多于C P=0.022 Chun Tao Wai B型比C型对 IFN应答率高,较易HBeAg血清转换 前C和C区双变异的 C型比B型多,HBV基因型的分布,A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 越南、太平洋群岛（波利尼西亚） D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住民、波利尼西亚 G型：美国、法国,慢性乙肝诊断越来越难,S基因变异HBsAg阴性者约1.8% 32例血清排除各种肝炎和肝病10例血清HBV DNA阳性乙肝,亚

3、临床活动性慢乙肝,干扰素的抗病毒的作用机理,一是调节机体免疫, 促使产生HBV特异细胞毒T细胞(CTL) 促进细胞膜MHC-1的表达,使TCL更易杀伤病毒感染的靶细胞,二是IFN和细胞膜上干扰素受体-1结合 1.诱导2-5寡腺苷酸合成酶去诱导RNA酶L活化,水解mRNA,抑制病毒蛋白的合成； 2.通过活化蛋白激酶(PKR),磷酸化起始因子(Eif-2a),使起始因子无功能,阻断了mRNA翻译的启动,抑制病毒蛋白的合成,干扰素抗病毒机制示意图,HBV颗粒,前基因 mRNA,逆转录酶,负链DNA,细胞膜,IFN,MHC I,_,TH,凋亡,诱予RNA酶L活化 PKR磷酸化Eif-2a,胆红素,HB

4、sAg,HBeAg,0 1 2 3 4 5 6周 12月 24月,HBVDNA,Ant-HBs,ANT-HBe,ALT,急 性 乙 型,急性乙肝,病期2-3个月,ALT下降至正常3倍左右,黄疸己消退,但HBsAg仍阳性,可能转入慢性(约10%),即开始应用干扰素治疗,有可能减少慢性化,HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效,HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效,干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝治疗结束时HBeAg转阴数,检测例数 转阴数 60 28 % 46.7,25,6,Genotype B,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,Response (,Genotype C,HBV基因分型

5、,n=16,n=32,HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/mL, ALT normalization,干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组,累积清除率,月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 12 24 36 48 60 72 84 96,实线：治疗组 虚线：对照组,Peg-IFN 治疗HBV派罗欣 PEGASYS佩乐能 PEGINTRON,PEG即Polyethylene Glycol聚乙二醇,在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中常作为缓释剂 无毒性的中性物,可以多分子线状或多分支状聚合, 进入体内无抗原性,主要在肝

6、内分解聚合为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不在体内分解代谢,P E G,和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加溶解度, 减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被水解 PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN不被快速降介,普通INFa与长效IFN,注射后半哀期46小时,峰值期38小时,24小时血清中已不能测到 PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注射次数一减少,持续抗病毒疗效提高,38,24,56,36,0,20,5 8.5,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,PEGASYS qw,Response (,8.5 11,11,Effect

7、of Pretreatment HBV DNA Levels on HBeAg Loss,n=13,n=27,n=34,n=97,n=3,n=15,Log10 HBV DNA,不同ALT水平的应答,11,7,27,22,25,29,0 2 x ULN,IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw,PEGASYS qw,2 5 x ULN,5 x ULN,n=9,n=22,n=29,n=77,n=12,n=42,HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/mL, ALT normalisation,Response (,存 在 问 题,对重型肝炎,肝硬化,肝储備能力不

8、足者应用受到限制 ALT过高者(免疫清除过强) 对有白细胞血小板明显减少者 有自身免疫性疾病者 IFN不良反应严重者,HBV复制,细胞中HBV的感染过程,贺普丁,贺普丁优缺点,口服方便 HBV DNA下降速度快 ALT、AST复常率高 组织炎性反应和纤维化减轻 可用于重症肝炎 需长期服用 耐药变异率随疗程延长而增加,恩替卡韦,是一种鸟嘌呤类似物 应用恩替卡韦0.5mg和拉米夫定100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中 一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终点 一项观察HBeAg(+)病人的病毒学终点 中国的 3期研究正在总结 恩替卡韦 1.0mg 和

9、阿地福韦 10mg对比治疗失代偿性CHB的试验已经开始,Telbivudine (LdT,是一种胸腺嘧啶类似物 一项为期52周地2期试验表明，应用400或600mg的剂量可以使病毒载量下降6 log 应用Telbivudine1200mg治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)CHB的全球性3期试验于2003年1月开始 与拉米夫定之间存在交叉耐药,HBsAg,DC,F,IL-2,IL-12.促细胞免疫,IL-6,IL-10促体液免疫,Fab,FC,FC受体,感染HCV者,全世界约 原估计2亿人 现估计5亿人 我 国 约原估计4千万 现估计 更多,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链

10、,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112,HCV 生活周期,HCV感染后转归,感染后约25%有显著临床症状 急性HCV感染约80%转为慢性感染 据国外资料估计 慢丙肝20年内约10%-20%转为肝硬化 肝硬化中有小部分转为肝癌,HCV可分为1-6亚型,1a型 主要在美国, 英国, 欧洲。 1b型 主要在中国，日本，美国，欧洲。 2 型 主要在曰本，中国。 3 型 主要在苏格兰，欧洲，英国。 4 型 主要在中东，非洲。 5 型 主要在南美。 6 型 只在香港，墨

11、西哥有报导,地坛医院 225 HCV RNA 1 型 78 ,IFN治疗仍为首选,干扰素抗 HCV机制,HCV mRNA,胞膜,IFNa,MHC I,Th 1 IFNr TNFa,核,HCV,PKR,凋亡,活化RNA酶L 磷酸化Eif-2a,重要,急性丙肝 IFN治疗前后sALT,HCV-RNA变化,sALT HCV-RNA 异常 正常 阳性 阴性 治疗前 58/580/58 41/41 0/41 % 100%0% 100%0% 治疗后 10/5848/58 8/4132/41 % 17.2%82.8% 22.0%78.0,单独应用rIFN 治疗ALT和HCV-RNA(PCR)的疗效 rIFN

12、，3MIU，TIW，24W 持久应答率20% 无应答率为40% 复发率为40,延长疗程至1年或1年半 减少复发率和 增加应答率约10% 持久应答率约30,IFN应用国内已基本共识,疗程延长比剂量加大重要 剂量 35MU TIW初 疗程6-12个月,(有应答用至12个月,可减少复发率,6 mo Ribavirin + IFN vs IFN 189 例未经抗病毒治疗的慢丙肝病人,ns,p0.001,口服60-90分钟吸收,半衰期约24小时,能滞留红细胞中,主要由肾排出。不良反应,胃部不适,呕吐,头晕，成人日量超过900mg可引起溶血性贫血,白细胞下降,安全剂量,85 Kg以上 1200mg /d

13、6585 Kg 1000mg /d 65 Kg以下 800mg/d,PEG-IFN,HCV 治疗的发展：总的SVR,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,IFN 24 周 1998 年1,IFN 48 周 1998 年1,IFN + RBV 1998 年1,2,PEG-IFN 2000 年3,4,PEG-IFN + RBV 2002 年5,6,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432.

14、 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002,SVR (,25,ITT 分析,HCV 基因型 1 型、非 1 型,0,10,20,30,40,50,16,26,35,46,n = 50,n = 47,n = 190,n = 186,派罗欣 联合RBV： HC

15、V 基因型 1 型,SVR (,24 周,48 周,RBV800 mg/日,RBV1000/1200 mg/日,RBV800 mg/日,RBV1000/1200 mg/日,PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002,派罗欣 联合RBV：HCV 基因型非 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 162,n = 111,n = 165,SVR (,24 周,48 周,RBV 800mg/日,RBV 1000/1200mg

16、/日,RBV 800mg/日,RBV 1000/1200mg/日,PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002,86% (n = 390,65% (n = 253,SVR,14% (n = 63,97% (n = 61,派罗欣联合RBV：治疗12周时的预测,所有患者 (n = 453,HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法,早期病毒学应答,是,否,Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001,35% (n = 137,无SVR,3% (n = 2,SVR,

17、无SVR,代偿性HCV肝硬化患者,建议积极IFN治疗,ALT正常丙肝治疗 ,派罗欣治疗ALT正常丙肝的疗效,32,0,52,0,20,40,60,派罗欣+ 病毒唑 24周,不治疗,ITT 分析,n = 212,n = 210,n = 69,SVR (,派罗欣+ 病毒唑 48周,Zeuzem S et al. Boston MA, AASLD 2003,IFN + RIBA无效 ,0,20,40,60,80,100,派罗欣 + 病毒唑,HCV RNA 50 IU/mL 的患者百分比,使用派罗欣联合方案治疗干扰素联合病毒唑复发者,Herrine SK. AASLD Annual Meeting. 2002,派罗欣 + 骁悉,派罗欣 +金刚烷胺,派罗欣 +病毒唑 +金刚烷胺,治疗结束后随访24周,治疗48周结束时,未来的治疗策略,新