GERD按需治疗研究进展

1、GERD按需治疗研究进展,目录,目录,GERD定义,胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃肠内容物反流入食管, 引起不适症状和(或)并发症的一种疾病,林三仁等, 中国胃食管反流病共识意见. 胃肠病学, 2007. 12(4): p. 233-239,GERD分类,林三仁等, 中国胃食管反流病共识意见. 胃肠病学, 2007. 12(4): p. 233-239,6.2,5.77,20.00,Chen M,et al. Scand J Gastroenterol. 2005; 40(7): 759-767 Locke GR, et al.

2、 Gastroenterology 1997; 112: 1448-56. 林三仁,等. 胃肠病学 2007 2(4): 233-9,至少每周一次烧心和（或） 反流的发生率（,胃食管反流病（GERD）患病情况,胃食管反流症状发生率高,6,反流症状显著降低生活质量,本研究共纳入18 000例人群，来自中国北京、上海、广州、西安与武汉 5所城市。患者根据需要填写总体情况量表与中国版的反流疾病量表（RDQ），其中反流症状的定义为可见烧心和/或反流症状，中/重度烧心和/或反流症状是指每周发生至少1天,Wang, R., et al., Impact of gastroesophageal reflux

3、 disease on daily life: the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases in China (SILC) epidemiological study. Health and Quality of Life Outcomes, 2010. 8(1): p. 128,反流症状对中国人群健康相关生活质量（HRQoL）的影响,SF-36评分,7,1.Quigley EM. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S13S18 2.胡品津, 非糜烂性反流病研究的现

4、状. 中华消化杂志, 2005. 25(1): p. 54-9,60,35,5,北京、上海地区抽样调查结果显示: 在GERD患者中，NERD占67,非糜烂性反流病（NERD）常见,国外数据显示: 在GERD患者中，NERD占60,8,目录,GERD发病机制,反流物与GERD,攻击因子 胃酸 即HCl，胃液pH 0.9-1.5 胃蛋白酶 （1）水解含Phe或Tyr的肽腱，产生大分子多肽 （2）最适pH 2 （3）pH 6不可逆变性 -胆汁,GERD发病机制,新观点：免疫介导的炎症反应致损伤,传统观点：化学性腐蚀直接致损伤,反流物与GERD致病作用,传统观点：化学性腐蚀直接致损伤,损伤由粘膜层向粘

5、膜下层发展,Rhonda F. Souza Biochem Soc Trans. 2010 April ; 38(2): 348352,反流物与GERD致病作用,新观点：免疫介导的炎症反应致损伤,损伤由粘膜下层向粘膜层发展,Rhonda F. Souza Biochem Soc Trans. 2010 April ; 38(2): 348352,目录,胆汁与GERD胆汁成分,胆汁与GERD胆汁成分,胆汁酸 初级胆汁酸（肝）：胆酸CA，鹅去氧胆酸CDCA 次级胆汁酸（肠）：脱氧胆酸DCA，石胆酸LCA 生理状态小肠内 2%游离胆汁酸 98%结合胆汁酸甘氨酸-（G-） 牛磺酸-（T,脱羟,脱羟,胆

6、汁与GERD胆汁反流机制,类型 引起反流的机制 后果 DGR SO功能紊乱 十二指肠逆向蠕动增加致DGR PS关闭不全或持续开放 导致DGR 胃十二指肠动力减弱和不协调 返流物在胃内时间延长 高位肠道梗阻 肠腔内压升高，引起DGR 腹内压上升其他因素，如恶心和呕吐 肠腔内压升高，引起DGR 手术：胃大部切除术后 肠胃共腔，引起DGR DGER LESP低下 导致DGR和DGER TLESR频繁发生 导致DGR和DGER 腹内压上升引起跨膈压差增大 导致DGR和DGER 食管体部清除降低 容易损害食管黏膜 UES屏障降低 导致食管气道反流 胃排空减慢 容易引起DGR和DGER 贲门食管手术后 L

7、ES屏障消失，胃食管共腔 肠食管吻合术 PS和LES屏障消失，肠食管共腔,胆汁与GERD胆汁反流广泛存在,79%的糜烂性食管炎患者存在胆汁反流,Hirano, I. and J.E. ACG Practice Guidelines: Esophageal Reflux Testingr, Am J Gastroenterol, 2007. 102(3): p. 668-85,胆汁与GERDG-胆汁酸为主,Kauer WK et al. Composition and concentration of bile acid reux into the esophagus of patients w

8、ith GERD. Surgery 1997; 122: 87481,胆汁与GERD,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD,评价GERD患者食管内胆汁酸浓度的研究表明： 食管内胆汁酸浓度 GERD患者 无症状对照 RE及BE患者 NERD LA-C/D级 LA-A/B级 饭后及卧位更明显,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与酸混合反流损伤更重,GadEl-Hak, N.A. et al Bile re

9、flux measurement and its contribution to the severity of reflux esophagitis. Saudi J Gastroenterol, 2007. 13(4): p. 180-6,暴露于胆汁和胃酸的时间愈长，病变愈重,Gastroenterology, 1996. 111(5): p. 1192-9,pH 4及胆红素吸收值0.14U的总时间 (,胆汁与GERD致病作用,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD促肠化,胆酸促进肠化基因表

10、达，在BE中尤为显著,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,胆汁与GERD促肠化,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,在正常及癌细胞系继发性胆汁酸刺激 作用上调Cdx2基因，这些实验支持胆 汁酸在Barrett食管的致病机制中的 作用，食管腔内胆汁酸的存在可能刺 激与Barrett食管肠化相关基因Cdx2 基因的表达,DCA: 脱氧胆酸,CDC: 鹅去氧胆酸,酸和/或胆汁酸的刺激可以通过甲基化激活人类Cdx2的表达， 食管

11、鳞状上皮细胞异位Cdx2的表达可能与食管肠化有关,胆汁与GERD现有研究的局限性,关于胆汁酸在GERD发病中所起作用的相关研究在实验设计等方面存在明显异质性，难以用单一标准评价各研究结果 考虑到应用PPI治疗患者pH4会增加游离胆汁酸的溶解度其致病作用可能显现，而目前体外研究多以结合胆汁酸为刺激物，未来研究实验设计应予注意,K. R. McQuaid, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 146165,目录,角化鳞状上皮,粘膜防御修复层次,上皮层屏障,粘膜血流,免疫细胞-炎症反应 修复重建因子,Figure from Gastroenterology

12、.2009 Nov;137(5):1776-84,理想的黏膜保护剂应做到攻防并举,Tarnawski, A.S., et al., Antacid talcid activates in gastric mucosa genes encoding for EGF and its receptor. The molecular basis for its ulcer healing action. J Physiol Paris, 2000. 94(2): p. 93-8,目前常用黏膜保护剂的作用特点,1.朱国琴,施瑞华.胃粘膜保护剂的研究进展.国际消化病杂志.2006(5):311-3 2.姒

13、健敏.胃黏膜保护剂的药理作用和应用评价.中华医学杂志.2007 87(42):500-3,铝碳酸镁,1.N Bejoy, Hydrotalcite the clay that cures, Rsonance, 2001; Feb.:57-61. 2.T Salifoglou, et al. Aluminum Metallotherapeutics, Metallotherapeutic drugs and metal-based diagnostic agents, 2005: 71-73. 3.W Kurtz, et al. The effect of pH and amount of an

14、tacids on bile acid binding in a quasi-natural reflux milieu. Z Gastroenterol. 1991 May;29(5):237-241,基本层发挥吸附作用 吸附带负电荷的蛋白成分，如胃蛋白酶、幽门螺杆菌分泌的细胞毒素、胆汁酸成分等 附着在因粘膜受损部位，促进粘膜修复，发挥粘膜保护作用,中间层具有缓冲作用，长时间维持胃内pH 4 防止过酸时胃蛋白酶活性增强，过碱时引起酸反跳 在粘膜表面形成粘液-碳酸氢盐屏障，增强粘膜防御因子,铝碳酸镁,层状晶格结构释出OH-，即刻中和胃酸，维持胃液PH3-5生理范围1 层状晶格结构吸附胆汁酸，避

15、免游离胆汁酸接触和损伤黏膜2,1.Lin, M.S., P. Sun, and H.Y. Yu, Evaluation of buffering capacity and acid neutralizing-pH time pro antacids. J Formos Med Assoc, 1998. 97(10): p. 704-10. 2.许国铭主编.胆汁反流相关性疾病.上海科学技术出版社.2002:P93,Lambrecht N, et al. Gut 1993,34:329337,铝碳酸镁服用8小时后给予无水酒精，黏膜损伤指数比盐水预处理组下降约60 铝碳酸镁服用16小时后给予无水酒精

16、，黏膜损伤指数仍下降40,损 伤 指 数 下降 (,达喜服用后灌注无水酒精时间（小时,铝碳酸镁无水酒精,胃黏膜保护作用持续至服用8-16小时后,铝碳酸镁黏膜保护作用持续至服用16小时后,铝碳酸镁快速缓解GERD烧心、反酸等症状,本研究为公开、随机、平行对照研究，共纳入53例经内镜确诊的0-1级 GERD 患者，其中 26 例服用铝碳酸镁（1000mg），27例服用法莫替丁（10 mg）。 结果：GERD患者服用铝碳酸镁10分钟后，烧心、腹痛以及反酸等不适症状可迅速缓解，持续45分钟，明显优于法莫替丁,Med Sci Monit, 2007; 13(1): CR44-49,铝碳酸镁治疗反流性食管

17、炎的多中心临床观察 一项多中心随机对照临床研究,铝碳酸镁多中心临床协作组, 铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察. 中华内科杂志, 2001. 40(l2): p. 819-22,铝碳酸镁治疗RE,多中心临床观察铝碳酸镁显著减少食管胆汁反流,铝碳酸镁多中心临床协作组, 铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察. 中华内科杂志, 2001. 40(l2): p. 819-22,多中心临床观察铝碳酸镁缓解RE和奥美拉唑无差异,P0.05,铝碳酸镁多中心临床协作组, 铝碳酸镁治疗反流性食管炎的多中心临床观察. 中华内科杂志, 2001. 40(l2): p. 819-22,铝碳酸镁治疗RE,43

18、,铝碳酸镁治疗组大鼠胃液总胆酸含量及食管粘膜损伤指数明显降低,胃液总胆酸含量（mol/l,食管粘膜损伤指数指数,王天才,等,铝碳酸镁对反流性食管炎大鼠食道粘膜的保护机制研究 华中科技大学学报（医学版）, 2003 32(2): 171-7,n=12,n=12,n=12,n=12,P0.01,P0.01,NERD的治疗目标,1.林三仁，等.中国胃食管反流病共识意见.胃肠病学，2007,12(4):233-239 2. Havelund, T., et al., Quality of life in patients with heartburn but without esophagitis:

19、effects of treatment with omeprazole. Am J Gastroenterol, 1999. 94(7): p. 1782-9,对于NERD患者而言，缓解症状,提高生活质量显得尤为重要2,GERD 的治疗目标为 缓解症状 治愈食管炎 提高生活质量 预防复发和并发症1,中国胃食管反流病共识意见（2006,初始治疗目标,维持治疗目标,44,仅在出现症状时用药，症状缓解后即停药,亚太地区胃食管反流病的处理共识.胃肠病学2008; 13(7): 411-36,按需治疗是NERD治疗的可行策略,按需治疗是NERD患者适当的现行治疗策略,亚太地区胃食管反流病的处理共识指出

20、,45,按需治疗改善NERD患者的生活质量,按需治疗可改善NERD及轻度食管炎患者的HRQoL,一项开放的观察性研究评价了按需治疗对GERD患者健康相关生活质量（HRQoL）及患者满意度的影响，共纳入17例NERD及38例轻度食管炎的GERD患者，分别予雷贝拉唑20mg/d治疗4周和8周，症状缓解或食管炎愈合后进入按需治疗,Ponce, J., et al., On-demand therapy with rabeprazole in nonerosive and erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice: effectiveness,