ACE抑制剂的规范化应用——ESC专家共识

1、ACE抑制剂的规范化应用ESC专家共识 肾素-血管紧张素系统与心血管疾病的发生发展有密切关系，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂治疗能给多种心血管疾病的患者带来降低死亡率和（或）病残率的效益。因此，ACE抑制剂已经被批准用于治疗高血压、慢性心力衰竭、急性心肌梗死以及心肌梗死后的二级预防。为了更好地促进ACE抑制剂的规范化应用，欧洲心脏病学会（ESC）最近发表了关于ACE抑制剂用于心血管疾病的专家共识文件（以下简称ESC共识）。在ESC共识的撰写过程中，专家们详尽地复习了原始文献，复习了近年来欧美国家的有关指南。在保留这些指南中的大多数推荐内容之外，ESC共识根据最新临床试验的结果，对部分内容作了

2、修订，还增添了一些新的推荐内容1。同指南一样，ESC共识对其所推荐的内容，作了有用性或效益（表35-1）以及证据水平的分级（表35-2）。表35-1 推荐内容的分级级证据和（或）普遍认为，该操作或治疗有益、有用和有效的级关于该操作或治疗的有用性/效益，证据不一致和（或）意见有分歧a级证据/意见偏向于其有用/有效b级证据/意见不能肯定其有用/有效级*证据或普遍认为，该治疗无用/无效，某些病例中可能有害*欧洲心脏病学会认为，不应采用级的推荐内容表35-2 证据水平的分级A证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析B证据来自一项随机临床试验或多项非随机研究C*专家意见的汇总和（或）证据来自小规模研究第一

3、节 药 理 学一、定 义 ACE抑制剂竞争性地抑制ACE。ACE是一种非特异的酶，涉及多种短肽类物质的代谢，包括使血管紧张素转换成血管紧张素。血管紧张素的作用非常广泛，包括收缩血管（包括冠状血管、肾血管特别是出球小动脉），刺激去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素-1、P物质和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性，刺激血小板粘附和聚集，增加粘附分子（如P-选择素）、趋化蛋白、细胞因子（如白介素-6）和纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的表达，抑制内皮细胞的一氧化氮合成酶，以及多方面的促进作用（如促进心肌细胞肥厚，刺激血管平滑肌细胞移行、增生和肥厚，增加细胞外基质蛋白及金属蛋白

4、酶的合成等）。此外，ACE抑制剂还竞争性地抑制在缓激肽降解过程中起催化作用的激肽酶，抑制其他多种有强力血管扩张作用的肽类物质。二、分类及药代动力学特点 ACE抑制剂可根据其与ACE分子表面锌原子相结合的活性基因而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类。各种ACE抑制剂的吸收率变化很大（2575%），食物不影响吸收，或可减慢吸收速率、但不影响吸收量。大多数ACE抑制剂及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时（肌酐清除率30mlmin）需要调小剂量；福辛普利、佐芬普利、群多普利和螺普利则平衡地经肝和肾排泄，肾功能异常时一般无需调整剂量。三、作 用 机 制 ACE抑制剂竞争性地阻断血管紧张素转换成血管紧

5、张素，从而减低了循环中以及局部组织中的血管紧张素水平。ACE抑制剂还减少醛固酮和加压素的释放、降低交感神经活性、减弱血管紧张素的多种促进作用。此外，ACE抑制剂通过抑制激肽酶而增高缓激肽水平，后者刺激B2受体，释放一氧化氮和有血管活性作用的前列腺素（前列环素和前列腺素E2）。 长期用药时，ACE抑制剂的药理效应可能更多地取决于对不同组织（如血管、肾脏和心脏）中ACE的抑制，而不仅仅是抑制血浆ACE。由于作用机制相同，各种ACE抑制剂往往被认为有“类效应”。然而不同制剂与组织ACE的亲和力差别很大、药代动力学特性也不相同，因此给药后组织中的药物浓度可能不同，临床效益或许也会有差别。但是，上述差异

6、的临床意义从来没有得到过证实。事实上，可以认为，现有各种ACE抑制剂在降低血压方面同等有效，ACE抑制剂的选择及其剂量应该根据临床试验的结果。四、ACE抑制剂的效应 （一）血流动力学效应 ACE抑制剂降低总外周血管阻力，促进尿钠排泄，不改变心率。在没有慢性心力衰竭的正常血压和高血压患者中，ACE抑制剂几乎不影响心排血量或肺毛细血管楔压，不会引起反射性心动过速。ACE抑制剂可逆转高血压患者的心脏肥厚，减轻冠心病、高血压、2型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能异常。ACE抑制剂改善内皮功能的机制，与减轻血管收缩以及增加由缓激肽诱导的内皮源性一氧化氮生成有关。在慢性心力衰竭患者中，ACE抑制剂扩张静脉和

7、动脉。静脉扩张降低了右房压、肺动脉压、肺毛细血管楔压和左室充盈容量及压力，能迅速缓解肺充血。动脉扩张作用能降低周围血管阻力和增加心排血量。 （二）神经激素效应 ACE抑制剂短期治疗伴随着血管紧张素和醛固酮水平的降低、肾素释放及血管紧张素水平增高。通过降低血管紧张素水平，ACE抑制剂降低了血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和加压素的浓度。血管紧张素水平的增高可导致缓激肽增多，但也促进了通过非ACE途径的血管紧张素的合成。在长期ACE抑制过程中，由于非ACE途径的激活，血管紧张素和醛固酮倾向于恢复到治疗前的水平，即所谓醛固酮“逃逸”现象。另一方面，缓激肽、前列环素和一氧化氮水平的增加，可部分解释ACE抑制

8、剂的血管扩张、抗血栓和抗增生效益。 （三）抗增生效应 ACE抑制剂能减少血管和心肌的肥厚，减少细胞外基质的增生，减轻或逆转心肌梗死后的心室重构，预防压力负荷过重心脏的肌细胞调亡。 （四）肾脏效应 ACE抑制剂降低肾血管阻力、增加肾血流、促进水钠排泄。然而由于其扩张出球小动脉的作用强于扩张入球小动脉，导致肾小球毛细血管静水压和肾小球滤过率的降低。ACE抑制剂能预防微量白蛋白尿进展至大量蛋白尿、减慢非糖尿病肾病患者的肾功能不全进展速度、预防或减慢2型糖尿病患者肾病的进展。 （五）其他效应 肾素-血管紧张素系统在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用，动物实验显示ACE抑制剂能延缓动脉粥样硬化的进展。生

9、存与心室增大试验（SAVE）和左室功能异常研究（SOLVD）等显示，在左室功能异常或慢性心力衰竭患者中，ACE抑制剂使不稳定心绞痛和心肌梗死复发的危险降低2025。在心脏后果预防研究（HOPE）中，雷米普利降低了高危心血管病患者的病残率和死亡率。雷米普利和维生素E治疗患者颈动脉超声改变评价研究（SECURE）显示，在不合并心力衰竭或左室功能异常的血管疾病或糖尿病患者中，ACE抑制剂长期治疗能减慢颈动脉动脉粥样硬化病变的进展。此外、ACE抑制剂还有助于调整血管纤溶系统的平衡、拮抗血管紧张素的血小板聚集作用。五、副 作 用 大多数患者能很好地耐受ACE抑制剂，但部分患者可发生以下不良反应： 1低血

10、压。 2干咳 发生率约510，与剂量无关，女性和亚洲人群发生率较高，有时很难与肺充血或并存疾病如呼吸道感染所致的咳嗽相鉴别。 3高钾血症。 4急性肾衰 ACE抑制剂可增高血尿素氮或肌酐水平，但继续用药时大多数患者的肌酐水平保持不变或降低。急性肾衰竭较常见于大剂量利尿剂导致血容量不足、低钠血症和双侧肾动脉狭窄等患者。在这些情况下，肾素释放增加使血管紧张素浓度增高，选择性地收缩出球小动脉以维持肾小球滤过率。ACE抑制剂降低血管紧张素水平，引起出球小动脉扩张和肾小球滤过率降低，导致肌酐水平增高。老年心力衰竭患者特别容易发生ACE抑制剂所致的急性肾衰竭。幸而如能及时停药，绝大多数患者的肾功能都能恢复到

11、基线水平2。 5蛋白尿 ACE抑制剂可引起蛋白尿。但是原有蛋白尿并非ACE抑制剂的禁忌证，因为在伴有蛋白尿的肾病（如糖尿病肾病）患者中，ACE抑制剂有肾脏保护效益。 6血管性水肿 为罕见但可能致死的副作用，临床表现可从轻微胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻或急腹痛）到严重呼吸困难甚至死亡。停用ACE抑制剂后症状在数小时内消失。 7致畸作用 妊娠中晚期使用ACE抑制剂，有可能引起胎儿畸形。 8其他副作用 与ACE抑制无关的副作用包括味觉缺失、中性粒细胞减少和皮疹。中性粒细胞减少罕见，主要发生于肾脏或胶原性血管疾病患者。六、禁 忌 证 ACE抑制剂的绝对禁忌证为有血管神经性水肿病史、过敏及双侧肾动脉狭窄

12、。育龄期妇女虽可使用ACE抑制剂，但若发现怀孕或可能怀孕，应立即停药。ACE抑制剂治疗过程中发生低血压（收缩压90mmHg）的患者，如无相关症状可继续用药。血钾升高至60mmolL、或肌酐增高50或增高至3mgdl（265molL）时应停用ACE抑制剂。中度肾功能不全（血清肌酐3mgdl或265molL）、轻度高钾血症（60mmolL）或相对低血压（收缩压低至90mmHg）不是ACE抑制剂治疗的禁忌证，但继续治疗时应仔细监测肾功能。大剂量ACE抑制剂、老年患者、严重心力衰竭患者、使用大剂量利尿剂、以及伴有肾功能异常或低钠血症的患者，发生低血压或肾功能异常的危险性增高。与其他血管扩张药物一样，A

13、CE抑制剂应避免用于有左室流出道梗阻的患者。七、药物相互作用 抗酸药有可能降低ACE抑制剂的利用度。非甾体类抗炎药（NSAIDs）可减弱ACE抑制剂的血管扩张作用。保钾利尿剂、补钾或钾含量很高的低盐替代品有可能加重ACE抑制剂诱发的高钾血症，因此应避免这些物质与ACE抑制剂同用。但是在仔细监测的条件下联合使用ACE抑制剂和螺内酯可能是有益的。如果尿素或肌酐水平过度升高，应考虑停用同时使用的肾毒性药物如NSAIDs或环抱霉素。ACE抑制剂有可能增高血浆地高辛或血钾的浓度。服用利尿剂的患者可能对ACE抑制剂的血管扩张作用特别敏感。有研究称心力衰竭患者同时使用水杨酸盐会降低ACE抑制剂的效益，但是在

14、最近一项涉及20000多例患者的汇总分析中，并未发现阿司匹林有这种不利影响。第二节 临床效益和实际使用 ACE抑制剂治疗多种心血管疾病的临床效益已经明确，适应证包括慢性心力衰竭、无症状左室功能异常、急性心肌梗死、高血压和心血管病事件的高危患者。以上患者若同时患有糖尿病，则得益更大。使用ACE抑制剂的一般注意事项包括观察血压、肾功能和血钾；起始剂量宜小、逐渐增大，低血压或心力衰竭的患者尤其应该注意这一点。一、心 力 衰 竭 ACE抑制剂是所有左室收缩功能降低患者（左室射血分数4045，伴或不伴有心力衰竭症状，无禁忌证）的一线治疗（表35-3），临床效益表现为降低死亡率、减少再住院率、减慢心力衰竭

15、的进展和改善生活质量。这些效益见于男性和女性、白人和黑人、糖尿病和非糖尿病患者，尽管女性患者得益相对少一些。在大多数安慰剂对照的研究中，ACE抑制剂治疗还伴随着运动能力的提高和症状的改善。 临床试验中ACE抑制剂使用了较大的目标剂量。在我们每天的临床实践中，应该采用这些大规模临床试验中所采用的剂量方案（表35-4），只要患者能够很好耐受。此外，在相互比较的临床试验中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的效益并不优于ACE抑制剂。因此，ACE抑制剂仍然是心力衰竭患者的首选药物。表35-3 ACE抑制剂用于治疗心力衰竭患者特征和适应证推荐级别证据水平所有LVEF降低有症状心力衰竭患者（心功能级）A心肌

16、梗死后左室收缩功能异常（有或无心力衰竭症状）A左室收缩功能异常但无心力衰竭症状、亦无心肌梗死病史A舒张期心力衰竭aC注：LVEF=左室射血分数。左室收缩功能异常指LVEF40%45%表35-4 治疗心力衰竭的ACE抑制剂及其剂量起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg，tid50100mg，tid依那普利2.5mg，bid1020mg/d赖诺普利2.55mg/d3035mg/d雷米普利2.5mg/d5mg，bid或10mg/d群多普利1.0mg/d4mg/d注：表中仅列出在大规模心力衰竭临床试验使用过的ACE抑制剂 以下是关于心力衰竭患者如何使用ACE抑制剂的实用建议： （一）谁应该接受ACE抑制

17、剂治疗 1所有心力衰竭患者或无症状的左室收缩功能异常患者。 2无禁忌证（血管神经性水肿病史、怀孕、双侧肾动脉狭窄）。 3有以下情况者应谨慎用药：显著肾功能异常（肌酐25mg/dl或221mol/L）；高钾血症（50mmol/L）；有症状的低血压（收缩压90mmHg）。 4注意避免药物相互作用：钾盐，保钾利尿剂（包括螺内酯），钾含量高的“低盐”替代品，NSAIDs，ARB。 （二）患者的可能得益 1ACE抑制剂长期治疗的主要理由是预防性的：避免死亡和反复住院。 2患者的心功能分级和运动耐力有可能改善，也可能不改善。 （三）如何开始治疗 1诊断心力衰竭并排除禁忌证后应尽早开始ACE抑制剂治疗。 2

18、从小剂量开始治疗（表35-4）。 3每隔2周将剂量翻倍（无症状左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压和住院患者可较快地上调剂量）。 4力争达到目标剂量、或能够耐受的最大剂量。 （四）如何监测患者 1剂量上调期间应经常监测患者的临床状况和血压。 2肾功能指标如肌酐和血钾。 3告知患者ACE抑制剂治疗的可能得益。 4建议患者报告不良事件如头晕、有症状的低血压、咳嗽。 （五）问题解决方案 1有症状的低血压 重新考虑其他降压药物是否确实需要（硝酸盐、钙拮抗剂、其他血管扩张药；如无液体潴留，考虑减量或停用利尿剂；减小ACE抑制剂的剂量。 2咳嗽 除外其他咳嗽原因（肺或支气管疾病、肺水肿）；如果患者极感不适、

19、而且在停药后再次使用ACE抑制剂又引起咳嗽，考虑用ARB来替代。 3肾功能恶化 ACE抑制剂使用初期，一定程度的肌酐水平增高（3mgdl或266molL）或血钾增高（6mmolL）是预料之中的。如果增高幅度不大且无症状，不需特殊处理，但应继续监测。考虑停用肾毒性药物（如 NSAIDs）、钾盐和保钾利尿科如无充血征象，减少利尿剂。如果肌酐或血钾水平持续增高，将ACE抑制剂的剂量减半。复查。需要时请专家会诊。二、无症状的左室收缩功能异常 左室射血分数（LVEF）4045的无症状左室收缩功能异常患者，若无禁忌证，应接受ACE抑制剂治疗（级推荐，A级证据，表35-3）。三、舒张期心力衰竭 由于缺乏研究

20、，关于舒张期心力衰竭的药物治疗存在争论。ACE抑制剂有可能改善心肌松弛和心脏的可扩张性，长期治疗还能降低神经内分泌活性和促成左室肥厚的消退。因此，推荐ACE抑制剂用于有心力衰竭症状、但收缩功能无显著降低的患者的治疗（a级推荐，C级证据，表35-3）。四、急性心肌梗死（AMI） AMI患者在症状发生后36小时内开始接受ACE抑制剂口服治疗能够获益（a级推荐，A级证据）；前壁梗死、LVEF降低或有轻中度心力衰竭的患者得益最大（级推荐，A级证据，表35-5）。AMI后有临床心力衰竭或无症状左室功能异常、高危或糖尿病患者应长期接受ACE抑制剂治疗（级推荐，A级证据）。AMI后ACE抑制剂治疗的效益在糖

21、尿病患者中似乎特别显著。表35-5 ACE抑制剂用于治疗心肌梗死患者特征和适应证推荐级别证据水平急性心肌梗死，最初24h高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）A所有患者aA心肌梗死演变期（24h），心肌梗死后临床心力衰竭，无症状左室功能异常（LVEF45%）A糖尿病或其他高危患者A AMI后ACE抑制剂治疗的大规模临床试验有两种类型：早期干预和较迟干预试验。一些早期干预的短期治疗试验入选了相对非选择性的患者，而较迟开始干预的试验，通常选择有心力衰竭或左室收缩功能异常的高危患者。两类试验都显示，ACE抑制剂有可能降低AMI后患者的死亡率。 早期干预试验（2436小时）能降低

22、死亡率，但得益不是很大。汇总分析显示，30天内的死亡率从安慰剂组的76降低到ACE抑制剂组的71，相当于每1000例患者治疗46周，能避免5例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者得益较大，而单纯下壁梗死等低危患者得益很少。死亡率降低主要发生在治疗的第1周内。早期干预使用ACE抑制剂应从小剂量开始，在48小时内逐渐增大剂量，同时监测血压和肾功能。 较迟开始的（48小时）试验证实ACE抑制剂长期治疗干预能得到较大的效益。汇总分析显示，ACE抑制剂平均治疗26年后使死亡率从291降低到234，相当于每列患者治疗25年能避免57例死亡。ACE抑制剂治疗还使再梗死率从132降低到108，心力衰竭住院率从1

23、55降低到119。五、高 血 压 ACE抑制剂可用于治疗高血压（表35-6）。治疗高血压的第一目标是控制血压水平，可采用利尿剂、受体阻滞剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂或ARB。长期使用这些药物治疗还能减少心血管病事件。汇总分析显示，与安慰剂相比，ACE抑制剂治疗可使脑卒中减少30%、冠心病事件减少20、主要心血管病事件减少约21。但是，血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要，许多患者需要联合用药才能控制血压。 很据高血压试验和其他临床研究（例如心力衰竭和心肌梗死）的结果，可以根据患者的特点来选择特定的降压药物。伴有心力衰竭、LVEF降低、糖尿病、心肌梗死或脑卒中病史、以及冠心病高危因素的患

24、者可考虑首选ACE抑制剂。表35-6 ACE抑制剂用于治疗高血压患者特征和适应证推荐级别证据水平控制血压A伴有心力衰竭、左室收缩功能异常、糖尿病、心肌梗死或脑卒中病史、或冠心病高危患者A六、二级预防和心血管病高危患者 已知有心血管疾病或者伴有其他危险因素的糖尿病患者，即使没有心力衰竭，长期接受ACE抑制剂治疗也能获益（表35-7）。表35-7 ACE抑制剂用于二级预防患者特征和适应证推荐级别证据水平高危患者（有心血管疾病证据或者糖尿病伴一项其他危险因素）A 一些试验探讨了在没有心力衰竭冠心病患者中，ACE抑制剂能否通过抗动脉粥样硬化机制带来效益。与安慰剂组相比，在PART-2研究中，雷米普利治

25、疗2年未能降低颈动脉壁的厚度，也没有减少主要心血管病事件。在QUIET试验中，奎那普利治疗3年未能减慢冠状动脉病变的进展。在SCAT试验中，依那普利治疗未能减轻冠状动脉病变的严重程度。 在冠心病或其他血管疾病的患者中，有几项旨在评价ACE抑制剂能否减少心血管病事件的大规模多中心临床试验，包括心脏后果预防评价研究（HOPE）、培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验（EUROPA）、血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验（PEACE）以及替米沙坦单用或与雷米普利合用全球终点试验（ONTARGET）。其中，HOPE和EUROPA试验的结果拓展了在心力衰竭和心肌梗死试验中的发现，表明在冠状动脉疾病和

26、其他类型动脉粥样硬化性疾病的患者中，ACE抑制剂具有普遍的血管保护作用。PEACE和ONTARGET试验仍在进行之中。七、预防心脏猝死 在左室功能异常或心力衰竭的心肌梗死后患者中，使用ACE抑制剂属于级推荐、有A级证据（表35-8）。在无症状左室功能异常和中、重度心力衰竭的患者中，ACE抑制剂治疗能使心脏猝死的发生率降低2054。表35-8 ACE抑制剂用于预防心脏猝死患者特征和适应证推荐级别证据水平心力衰竭患者A心肌梗死后患者A扩张性心肌病患者B第三节 评 论一、第一部专门评价ACE抑制剂临床效益的权威文件 ACE抑制剂20世纪80年代中期开始用于临床，至今已经走过了20年历程。ACE抑制剂

27、问世之初，恰逢学术界开始倡导循证医学（evidence-based medicine）。在这种背景下，ACE抑制剂每一项主要适应证的获取，都有多项大规模随机双盲、以安慰剂为对照的临床试验作为依据。可以认为，ACE抑制剂是循证医学资料最翔实、证据最充分的一类治疗心血管疾病的药物。从1990年代中期开始颁布的国内外各种重要指南，都推荐ACE抑制剂作为治疗高血压、心力衰竭、心绞痛和心肌梗死等心血管疾病的一线药物3-7。然而令人稍感遗憾的是，这些权威组织对于ACE抑制剂适应证、疗效及地位的评价，通常零散地分布于不同的指南之中；而指南大多洋洋万言，阅读一遍很费时间。此外，指南通常包罗万象，真正涉及每一种具体药物如ACE抑制剂如何使用等实际问题的内容并不很多，侧重点也会随着所讨论的疾病而有所不同。因此，人们希望有一本简明实用、客观全面、同时还具有较高权威性的专著，能够指导在第一线工作的临床医师，在每天的日常工作用好ACE抑制剂。 ESC关于ACE抑制剂用于心血管疾病的专家共识，就是在上述背景下诞生的。它是第一部专门讨论ACE抑制剂的权威性文件，是对过去20年中ACE抑制剂有关临床试验结果和专家经验的总结。这一文件代表了ESC的观点1，因此尽管称为共识，但它的实际地位相当于指南。二、共识有诸多创新亮点 相对于各项已经发表的指南，ESC共识的内容更新更