统计分析在药学领域的应用教材

1、:?. V ,： - w -:/统计分析在药学领域的应用（3 ）2018年02月02日1统计分析在药品稳定性研究中的应用稳走性硏究监测点的选择与法规符合性稳定性研究数据的回归评价稳定性研究影响因素：光照、温度、湿度等，导致有效成分变化。目的：找到影响因素与结果之间的相关性，从而能够给出适合的储存条件下可以相对稳定贮存 的期限，考察变化趋势。做预测就是做回归。稳定性研究一定是以市售包装包装进行，研究应尽可能降维处理，仅为与时间的相关性，连续3批之间无其他条件差异性，特别是用于注册申报考察的样品。试验样品：影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试

2、验通常采用至少连续3个批次的样品进行。显著性变化制剂质量的“显著变化”定义为: 1 含量与初始值相差5% （初始值是100%）,任意两点间移动极差不超过5%。 2 任何降解产物超出有效期标准规定的限度。3外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、 硬度、每掀剂量）不符合。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能 会在加速试验条件下出现；“显著变化”还包括: lpH值不符合规定; 2.12个剂量单位的溶出度不符合规定。0 3 6 9 12i18243036稳定性研究统计分析：应对可能会随时间变化的定量指标（通常为活性成分的含量、降解产物 的水平及其他相关的质量属

3、性等）进行统计分析，具体方法是：1将平均曲线的95%单侧置信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期（复检期）。2对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验，P值0.25,批次间的变异较小，即 （无显著性差异）；P值0.25,批次间的变异较大，不能合并分析，有效期（复检期）应依据 其中最短批次的时间确定。回归曲线：时间和初始值矩阵（非规律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）方差分析和卡方检验经常用到的比对性的差异评估，选择方差分析和卡方检验方差分析(ANOVA):用于两个及两个以上样本均数差别的显著性检验，比较振幅差异比较。卡方检验：百分数如：合格品率，一次到货率。包括取样是否有代表性，偏

4、差整改后是否有效。文件(F) 玮(E) 53g(A)计算C)统讦 图形(G)编磧器(D)工具(T)辛助(H)讲助(N)1丨蛀1 X B丨勺L1II二 1 b Deis基本统计回归(R).11 y loll b方差分析(A)二单因子Q)DOE(D)隹均值分析(N).控制圄(C)平衡方差分析(B)giZM(Q)画 G)可陆/生存(L)混合效应魁(X)多变量(Z)哇 拓全辞方酚析(F).时闾序列o -BS乐元方差分析(R)stem韭倾(N)O?籌方愛检验(V).网豳E)lh区间BB功效印g*(P)X交互作用图(曲图(C) gmi 貝(Q) 可吗生存(L)統计 圏形(G) 瞬器(D)工眞(T) Q(W

5、)耕助(H)石助云)illurao A n 肓眄 I摻拟购團(F)回归(R)旷非线性回归(E)创厦苗杠作表(d 硏做S)预漣(P).”研究卜必正交回归CD-p 偏最小二敏)环统计o O B b回归(R)方差分析(A)DOE(D)島buY4ClC2C3C5记雄月份Mt昏含虽1104992702203100.02633oS100.4034402100.108550199.90363499,3017733100.026883S100.4019932100JQ910103199.903111164100.10812126-399.9031313659.301141462100.02&151561100

6、.403 Poisson 回归(I)迭馳)|结果(B)二值拟合线国(B) 二值 Logistic 回归(L) 顺序 Logistic 回0(0). 名义 Logistic SS(N).抿格皿(送鼻礙(Q)BqxCox(E), |存触)aC2ClC QCFW寻12120043刖270100.Q2633051004034d02100.1085$ 0199.90J&3499_3M7Z35100X)2&a&3510040993KXL1DS101031999031111&4!00J&12U699.901U6S昭妙1请技F1获得可靠怜生存Q 逐也 31IW1耕非歩数四 魏检验 单 配图形汇总頤右迖肢Hi优

7、均朝际隹 差阳匚剖却墟并更曲刮诈述 分希，1 Stt(R).M斑怪L 邑曲Poisson率 L Poisson BQ).G2邑方差4C1194.7298.0397.0496.1596.5697.4796.2-n*M僚g2）协方差VA 检验皿竺异謔幽If Poisson分布的拟合优度检验“匕纠C8回回卫C1的汇总报告Anderson-Oarling 正庐性|A竽方 Pffi0.200.813湘0.965570.01063力菱0.00011*0.555341峰度0.756973N7皿0.94700第_23分曲0.91000.96S0O丼三刃分仪数0.974000.9800095%为值佰区间0.9S

8、5740.97S4095%中皈信区间0.957270.97S6095%标炭差佰区间0.006850.02340常见正态图双峰型高原型离岛型IMR控制图制作方法Minitsb 陈香MPJ帝顾 刮形回 扁辑器R)工具 窗口側 孝助但)W(N) 基本统计呈色)Hg 回旧(R)方差分析)DOEQ)丨 KirjTDO、。 口Box-Cox变換血样本号C2沉香浸出S&TM(Q)可靠蚀生序1)冬变号(M)时旬帧表格(D詠检验卿()15.416.019.4101019.811Ti|20.4121216.9131310.714Til18.7151518.7161618.5171720.6181816.4911.

9、4单值的变昼控制图(1)trSJS(Al 时间力担制司(D 多变星控制囹(M) 倦有事件揑制冒(R)C7Z-MR单值(!) 移动扱差I-MR在子击殳有连测 值)廿监視过注的均值刃变异(移 动扱差)。C8C9C10C11rUa-24.10沉香浸出物的IMR控制圏X -1S.7BLCL-745ua-1023MR-3.13LCL-0例子:PDA TR 60附件仏决定批数量的统计学方法8.1.3批内及批间正常容忍区间轧盖工艺的一个验证标准是证明至少99%的批松开力矩均在标准限度R仃90%置信度” 0PPQ中用3个批次来评价批内以及批间的变化。每个PPQ批次用30个样本量來检测批间以及批内的变化.置信水

10、平为90%。取样测试始终贯穿3个PPQ批次的每一批,并且每一批都符合町接受标准。 样本为90樺本平翊Ti（x）为9.59 标准偏：s）为0.51 Mr*平為 90% 覆盖水平为99%AQL己使用I/MR （单值移动极基）统计过程控制（SPC）图表明每一批工艺均受控。每一批正态性检验表 明没有明显的非正态性。由于ANOVA和Levene检验表明3批无显著差异，数据就可以合井在一起。90个测试结果的平均值为959.标准偏0.51 99%总体在90%置信度容忍区间为9.592.872 X 0 51= 8.1305此容许区间在标確限度8.0-12.0以内因此 PPQ显示至少99%的为拒有90% 置信度

11、是符會預期指标的稔GB中华人LG共和国国家标准初4細鬻艦虑艦数据的统计处理和解释统计容忍区间的确定Siinti4l inirpfr (IklermnaUoivIdcrame iMroah90样本平均值9.59标准備基俪平Mo%覆盖水平下限上限双测统计容忍区间8.1311.05自由度89zi-py2)2.576Excefs ChiSqfg.n-1)72.387Robust ChiSq(g.n1)72.387153K值2.8726,盹升出麝灯祜U inkntUttci diku trr1157795M21a-T-ea.fisoaa貧一酣讷0.S44S0啦1a.saaa兹三四分血a.ss2aaSLf

12、cHQ.05WQgs%均皿腿旬0.015570.399005%中2S嚴区旬a.fiaaQ.5SO55列劇间区旬0.00359Q.aoff379tE -CtLTWXiLXZLmi%iCl的】MR尉目HKOItaWJYca5iW*4勺5%臣厉区旬含量均在内控限625%655%之间.含量控制比较稳定?KAIa2ft锯齿型C1的汇总报告O.20J60.30%0.40%0.50%Anderson-Darling IBS性检验A平方 P值0.260.685均值0.003505标准差0.001040方差0.000001侷度-0.469703is-0.459538N21量小值0.0014Q0第一四分位数0.0

13、03000中位数0.003800第三囚分位数0.004400最大值0.00520095%均值St信区间0.0031310.00407895%中位数置信区间0.0030000.00430095%标准差JS信区间0.0007960.001502均值0.30%032%0.34%95%買信凶可0.38%0.33%0 怒0.42%址21均值:0.0036048 極（组内）:8.777E04 謎埶謝林0.0010404水分在1.0%以下,均符合内控限,内控比较稳走?C2的汇总报告aoi%Qos%ad&%Anderson-Darling 正态性检验A平方 P值1.87 0.005艸O.OW5240.0000

14、7075S.o.oooaoo舷-0.3&461tt.-0.7&S652N210.000400拽一四方位敗o.oaosoo0.000500第三四分位或0.000600最大值O.OWGOO95阳均澄信丽O.OOW92O.OOOS5695%2KW8 区何0.0005.0000(X)60095%标;隹徨抽区问0.0000540.00010195% SfMKfPjQO6R6OjOSMaa5*Q05M0.06*QO6%C2 的 Poisson 均值等于 5.23810单一杂质C3的汇总报告95% 信区|司0.12%C3 的 Poisson 均值等于 12. 7619总杂质Anderson-Darling

15、正态蛰&A年方 Pfi1.60 O.OOS均值0.001276方楚0.000207 O.WOQOO1/956L57.26901N21虑小值0.001000第一23分竝数0.001200丰位散0.M1300第三四分曲0.001300JB大值0.00200095%均遺惜区间0.0011820.00137095%安位数信区同0.0012000.W130095%栋隹自t信丽0.0001580.000299UCL=10.2325-UCL=24.1020X =15.7810LCL=7.455-I1I3I5I7I9I1113I15I1719I21畧15观测值2n怡ME41*w9co7ztrj4AJ2MR=3

16、.13LCL=0观测值O10WS15.025H-I0.0Ahl*4 IcvXI1427J11wAvu7/Jo-5AMO4-ow1 41,. r/L 4.浸岀物值：不得少于10%UCL-100.915X =97.976LCL=95.03LCL=O11现测值UCL = 3.61CMR =1.105131415161? lfe 192321沉香工艺收率的汇总报告222395%(8区何Anderson-Darling 正态性检卷A平芳 P值1.91 EMS均便97.9761.180方煙1.392ft-2.0S782t153.97290M21最小值94.600第一四分位数97.85Q98.200第三四分

17、位敢9&650值99.20095%均值信区间97.43998.5139S%c=ESfcS佑区阖98.00098.60095%稣池信凶间0.9031.704沉香工艺收率的汇总报告己排序沉香工艺收率的汇总报告A平方 P倍1910.005坦佰97.9761.1801.392-2.037823.972902194.600第一匹分位數97.850中位数98.200第三田分位数98.650聂大值99.200Anderson-Darling 正态性检验95%均值置信区间97.43938.51395%中位数置信区间98.00098.60095%标准差譬信区间0.9031.704Anderson-Daring正

18、态性检验A平方 P值0.320.502均值98.3110.551方差 偏度0.303 -0.703738 0.516920N1997.000第一四分位数98.000中位数98.400第三四分位数98.700最大值99.20095%均值置信区间98.04598.57695%中位械SfeElel9&00098.61495%标准差置信区间0.4160.81495%置（5区问35-1I111II1197.5077.75SB.OO9&S098.7595% 信区问111411 198.096198.298.386.498.59&63统计分析的其他应用1、统计学是一门综合科学，不仅仅是数学。 2、统计学应用

19、需要思维活跃，格局事件来选择适当的计算方法。 3、对事件的判断需多部门、多岗位共同参与。过程能力：制程能力是指制造过程中生产产品的品质能 力，包括品质水平及品质的稳定性。过程控制令析流程确定耍分析的特性测量系年分析等级Cpk值处理原则A+gl.67无缺点,制成优良,可考虑降低成本A1.33 g Cpk 1.67状态良好,继续囲B1.00 Cpk 133制成能力稍欠缺需改进至A级C0.67 g Cpk 1.00制成不良较多f务必改进制成DCpk 1.33超程能力评估系统性改进_#维持过程Cpk的计算依据是来自于收集的收据,所以数据的收集及正确是计算Cpk的根本,通 竜数据收集有以下观点:不能少于

20、25组（个）数据.样本堡的大小主要是其代表性问题，最小限堡的样本谴以能代表过程偏差为准。组内和组间：-组内一般为510个取样习惯上取强者7,以体现R极差;我们希盅组内体现岀特殊原因； 丸为统计学内小样本的数量50为统计学内大样本的数量100数量越多越具有代表性 NOKIA-股取25或40个数据f MOTO为32个数据如何确定子组必须使在大致相同的条件下所收集的质量特性值 分在一组，组中不应看不同本质的数据，以保证 组内仅有普通原因的影响.必须先找出过程中普通原因波动这个基准，以这 个基准为过程正常的基准，进而来判定过程异常。整个过程 的变异如何确定子组施确例子让组内变化只有普通原因让组间变化只

21、有特殊原因纽内变异小 组间变异大质量特性如何确定子纟且一镣療饋子如此的取样方式会造成无法有效区别组内变异和 组间变异，造成控制界限变宽，无法有效侦测制 造变异。局部措犯和系统措施-通常用来消除变差的特殊原因-通常由与过程直接相关 的人员实施-大约可纠正15%的过程 问题对系统采取措施盅通常用来消除变差的 普通原因H几乎总是要求管理措 施，以便纠正E3大约可纠正85%的过 程问题FDA的00S调查指南表明“首次检验时若没有实验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来的00S 结果无效，使复验结果通过。所有的检验结果，通过的和刻意的，都应报告，在批放行中考虑” 例：某个药品含量标准是95. 0-105. 0%,并获得94.7%的00S结果。调查未能发现根本原因。质量部授权 复验。复验获得结果分别是98. 0%, 97. 0%, 96.1%, 96. 5%, 97.4%和962%。考虑检验报告的平均值的计算是否应该包括或隔离00S值。95 %置信区间评估：质量部使用置信区间的计算方法。如果7个检验的平均值在于上下含量限之间的95%置信区间，排 除00S值是有统计依据的。 *=96.76