药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题.ppt

1、复旦大学附属华山医院 王大猷,药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题,提 纲,一、药品不良事件报告归因判断 （一）因果性质的标准ADR判断时的考虑因素 （二）ADR判断中应注意的一些问题 （三）因果评价的用途与局限性 二、药品不良事件报告的评价 （一）ADE报告评价的难点 （二）ADE报告的评价 （三）ADR监测中心处理信号的程序,提 纲,三、药物警戒中的信号问题 （一）信号的定义 （二）信号的三个时相 （三）信号产生的因素 （四）不良反应的类型与信号发现的方法 （五）信号产生速度的三要素 四、小结,引言,药物警戒（pharmacovigilance）,是药品监督管理的重要内容。 新药临

2、床试验在获取药物安全性信息方面有局限性，那么从哪里获取新药临床试验时未能发现的药物安全性问题的信息（不良反应的信号）？ 药物不良反应监测报告制度应运而生，志愿报告体系（spontaneous reporting system），又是监测的基本方式，其主要的目的是尽早获取信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业人员传递信息,引言,ADR报告的获得过程： 发生不良事件； 把事件的发生归咎于药物； 向药品监督部门报告,引言,为了提高报告体系的灵敏度，降低假阴性，减少漏报，提倡“有疑即报”，即不必在确定了药物与不良反应有因果关系后再报告,引言,为了提高监测方法的特异度，降低假阳性，减少不真实的报告，70

3、年代后期有许多判断药品不良反应报告中因果关系的方法问世,引言,为了更准确、更有质量地报告ADR，系统地了解药物不良反应因果判断的思路十分必要。 为了高屋建瓴，从战略角度全面了解药品不良反应监测的作用与地位，解决安全用药的问题，探讨药物警戒中的信号问题十分必需,引言,对ADR判断、ADR报告的评价与信号的深入了解，将有利于药物警戒与药政管理的推动与发展,一、药品不良事件的归因判断,ADR报告归因判断包含二个层次,1. 该药是否会引起该种不良反应？ 需要先把各方面的数据作综合评价，再在其他研究中作论证，然后才能作解答。 2. 在具体病人身上，该药是否确实引起了该不良反应？ 即具体病例的因果评价（或

4、更确切地说是关联评价或归因），涉及到具体病人或病例报告中可疑药物与不良事件间关联可能性程度的评价。这一判断主要基于知识与经验，即使在专家之间也常有分歧,一）因果性质标准 ADR判断时的考虑因素,自然界不存在,无结果的原因 无原因的结果 但是，揭示每一种因果联系，决不是一蹴而就的,流行病学因果判断的标准,1. 与现有资料要有一致性(或生物学合理性） 即从已有的文献资料中其他类型信息的观点来看因果联系的合理性与现有的生物学基础理论是否一致,其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他有关问题研究的数据，如动物实验的数据以及科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已有的资料和理论所解释，一般更令人信服。

5、如苯丙醇胺是一种合成的拟交感神经药，化学结构与收缩血管的胺（如肾上腺素、去氧肾上腺素、麻黄碱等）和兴奋中枢神经的药物（如安非他明）相似。其药理实验也已证明该药可收缩血管、升高血压。 这些资料都明确苯丙醇胺引起出血性中风有生物学合理性,2 联系的一贯性 科学的标志之一是可以重现。如果1项发现是真的，就应该可以以不同的研究方式，在不同的时间地点，不同的人群中得到重现。 如消化性溃疡和阿司匹林、吲哚美辛等非甾体抗炎药的联系已在多种地点、多种的研究方式中得到证实。不能相信1项发现仅会出现1次,流行病学因果判断的标准,3. 联系的时间程序 先因后果，原因在时间程序上必须是在结果之前-先后关系 原因与结果

6、的间隔时间往往有其特征 使用氰化物与死亡仅间隔几秒；青霉素引起的过敏性休克及死亡发生在几分钟至几小时里；吩噻嗪类引起的肝炎发生在几天至几个星期里；氯霉素引起的再生障碍性贫血发生在用药后的1至4个月,流行病学因果判断的标准,4 联系的特异性 有因必有果，有果必有因 此条在生物学上除了某些感染性疾病外，较难适用。吸烟的人并非都会得肺癌，得肺癌的也并非都吸烟；用过西立伐他汀的并非都得横纹肌溶解症，得横纹肌溶解症的也并非都用过西立伐他汀。即使是感染性疾病也并非完全符合这一条：麻疹不可能在没有麻疹病毒感染的情况下出现，但并非感染了麻疹病毒都会出现麻疹的临床症状,流行病学因果判断的标准,对发生率低的反应更

7、难适用 虽然已证明苯丙醇胺与出血性中风有关联，但在日常生活中很少见到使用含苯丙醇胺的制剂导致出血性中风。 然而当有病例符合时，则说明联系有极强的因果性质,5联系的强度 (1) 量的强度 即联系的强度可以量化。 相互联系量大，往往说明其间有因果性。 量小的联系仍可能具因果性，量小有可能因研究设计方面的问题所致。一般认为相对危险度在2以下的为弱联系。吸烟与肺癌的相对危险度，多方面研究的结果是10.0至30.0，是强联系,流行病学因果判断的标准,耶鲁大学对苯丙醇胺的研究(比值比)： 女性出血性中风患者中用过作为食欲抑制剂的苯丙醇胺人数与没有用过苯丙醇胺的人数的比值，比对照组（同样状况下的非出血性中风

8、患者）中用过作为食欲抑制剂的苯丙醇胺的人数与没有用过苯丙醇胺的人数的比值，要大16倍，说明有很强的联系,2)剂量反应的强度 暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量反应关系。与此相当的是持续时间反应的关系，即暴露时间越长，危险越大。 如果有剂量-反应或是持续时间反应的关系存在，则说明联系有因果性。剂量反应的关系对流行病学和临床药理学都是极为重要的概念。 (3)研究的类型方式 不同的研究方式得出的结果的因果联系强度不同,流行病学因果判断的标准,二）ADR判断的若干方法,评价ADR个例报告可出于不同的目的，可应用不同的方法,总体评价法 推理法 Karch 3.2 对于文献资源尚少的新药，可参考同类药物的

9、报道,4. 在观察撤药后临床反应时,4.1撤药后反应症状好转的，应辨别： 是撤药的作用？还是： 使用了减轻症状的药物的结果？ 病理变化的结果,4.2 撤药后，反应症状未好转，反应似乎与药物无关，但要考虑： 是否不良反应已造成组织损伤？ 组织损伤比功能性损害恢复的时间要长,4. 在观察撤药后临床反应时,4. 在观察撤药后临床反应时,4.3如未撤药，反应症状就已好转 虽然看来不象是所疑药物引起，但还应考虑： 是否出现耐药性？ 是否使用了减轻症状的药物？ 是否为致敏物耗竭性的反应,5. 关于再激发试验,5.1 再激发一词的本意是进行一项预期的再暴露实验的计划。对严重的不良反应，再激发在伦理上一般是不

10、能接受的,5. 关于再激发试验,5.2 应根据有关药物的药动学参数，使药物在体内完全消除后再进行 中断用药时间必须长于药物不良反应完全消散所需的时间,5.3 不仅应给同样的剂量，还应有足够的疗程； 5.4 要注意其他药物的应用有否变化,5. 关于再激发试验,5. 关于再激发试验,5.5要注意病人疾病的自然进程 要注意病人的病理状态与前一次用药时有否变化 -“子在川上曰，逝者如斯夫,5. 关于再激发试验,5.6同样存在过敏反应类型（第1次不出现反应，第2次却出现）与致敏物耗竭类型（第1次出现反应，第2次却不出现）反应的可能性,5. 关于再激发试验,5.7 同时中断使用二个药物，不良事件消散后，再

11、用其中一药进行再激发，反应结果为阴性，并不能作为不良反应是另一药引起的根据。 5.8 对无客观指标的反应 为取得有说服力的结果，再激发可能需要盲性进行,四）因果（归因）评价的用途及局限性,因果评价的用途与局限性,能： 减少判断者的不一致性； 区分出不确定性（半定量法）； 为个例报告数据的完善程度列等级； 提高归因判断的科学性,不能： 准确地定量测算关联的可能性大小； 正确区分出不确实的报告； 证明药物与不良事件之间的联系； 定量药物对不良事件作用的大小； 变不确定为确定,二、药品不良事件报告的评价,一）ADR报告评价的难点,1)ADR报告的着眼点是被怀疑和用药有联系的临床病例，因此，填写ADR

12、报告一般就是因为怀疑事件是由某种药物引起，这样往往忽视收集其他方面因素的数据，对归因评定造成困难。 2)ADR报告的填写一般是回顾性的，有些关键的数据难以得到,评价的难点,3)病人用药的数据常常记录不完整，往往遗漏准确的用药时间过程、确切的剂量及同用的其他药物。 不良反应的数据，如发生时 间、特征、过程，也常不完整,评价的难点,4）归因程度分类的用词界限不明确 “很可能”、“可能”、“可疑”等类别的定义的界定并不清晰，相互之间也有重叠，而绝大部分报告都属这些程度类别。 在评价中为不同观点和个人主观偏向留下余地,二）ADR报告的评价,ADR报告的评价分二步 个例评价 集中评价,个例评价-收到报告

13、后即进行,1. 评价报告的内容是否与监测的目的相关 即判断反应是否是新的、严重的或是有科学与教育意义； 2. 对药物与反应分类、编码 3. 评价观察的可靠性、因果关系性质,说明,个例报告不只是评价因果（归因）关系。报告包括多项数据，各项数据并非是孤立的，某项数据的细节对其他数据会有影响。是否能作恰当的因果评价，取决于个例报告本身的质量,说明,由于个例报告是志愿递交的，要增加收集数据，有一定难度。收集的数据间也必然会有矛盾。数据不全，甚至支离破碎，是ADR志愿报告工作中不得不接受的事实,说明,药物不良反应的发现与科学的评价是一个量变到质变的过程，往往需很长时间。但一旦出现疑问，必然要在已获取的有

14、限的资料基础上作出结论。为了保障公众的健康，问题即使在科学上还悬而未决，但决定通常必须作出，措施必须采取。亦即科学与管理措施并不是同步发展，问题出现了就必须回答，就必须要作出具体的决定,说明,药管部门与生产企业，学术界与医务界，媒体与病人通常都不会坐等最终真理明确后再作决定。在药品管理上的决定常常是一种折衷妥协。要达成明智的折衷妥协，需要有充分、确实的数据与合理的论证。只有进行公开、合理的论证，所作决定也更易为生产企业接受，为社会承认,集中评价,常在信号加强期行将结束时进行。 评价内容是多方面的，如联系的量的增强，数据的一致性，暴露与反应的关系，生物学合理性，药理与病理机理，与其他药的类似性可

15、能等,三、药物警戒中的信号问题,一）何为信号,未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件相关的信息。根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。 组成假设的一组有关合理、安全用药于人的数据，数据通常是临床、药理、病理或流行病学性质。信号由假设以及资料与争论组成,二）信号的三个时相,分期,1）不良反应潜伏，发现疑问，出现信号期,分期,2）数据加速积累，信号加强期 微弱的信号发展成强烈的疑问（或信号）。在该期的末尾，将出现对数据的基本估计，即对该药的药政管理措施（说明书的修正，用药指征的限制等）的出台或是医学刊物有关文章的发表。 即曲线的中间陡峭的部分，对药物警戒有重要意义,3)

16、评价期，即不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期,分期,第二期结束，对该ADR的所知远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期的内容，要花费一定的资金，进行较长时间的观察和深入的分析，可能的话进行实验研究等等,三）影响产生信号的因素,表 有利于发现信号的因素,发现信号的困难因素,不良反应的发生率低； 类似反应的背景（自然）发生率相对较高； 用药机会少； 时间提示不明显； 无剂量相关性,四）信号的来源,信号的来源,1. 对个例病人的观察（发现ADR质的信号） 志愿报告体系发现ADR 专业杂志的个例报告发现ADR 医院

17、集中监测 处方-事件监测 随访研究 市场监测计划,信号的来源,2. 对人群的观察（检测ADR量的信号） 发病率与药物应用相联系的大型数据库（包括记录链） 病例对照研究，病例对照监测检测ADR信号 随访研究 处方事件监测检测ADR信号 医院集中监测 大型志愿报告体系（如：WHO、美国FDA,信号的来源,3. 实验发现 临床试验 体外实验 动物毒理实验,五）不良反应的类型与信号发现的方法,药品不良反应的特点,形式多样 意外发生 异常发生 不能预测 新的信号往往不同于以往 检测的方法也必然形式多样,表 信号发现中存在的困难,表 不同类型反应信号的发现方法,六）信号产生速度的要素,该不良反应的发生率； 该药的用药人数； 报告率，取决于 医务人员业务水平 医务人员素质社会责任感 客观社会环境 社会发展程度 医务人员社会地位,四、小 结,1、SRS作为一种发现ADR信号的工具，既要发展其灵敏度，也要发展其特异度，不能偏废； 2、对ADR的判断，要全面综合考虑，知识与经验是正确判断的重要因素,3、ADR的因果判断方法能帮助初报者如何考虑ADR，该收集哪些材料，该从哪些方面描述。个例报告的因果判断实际上对报告