GLP-1及利拉鲁肽整体介绍【参考仅供】

1、GLP-1类似物 应对2型糖尿病治疗面对的挑战,1,医学参考A,2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战,糖尿病诊断,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,有更有效的解决办法吗？,理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病,主要内容,GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽更出色的GLP-1类似物 - 利拉鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较,3,医学参考A,肠促胰素(incretin)的发现,1932年，拉贝尔（La Barre）： 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。 1967年

2、，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）： 发表于临床研究杂志（Journal of Clinical Investigation） ：肠促胰素效应（Incretin Effect ）,4,医学参考A,血浆葡萄糖(mmol/L),10,5,60,120,180,10,时间 (分),5,0,15,血浆葡萄糖,90,0,180,270,肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要,尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8),5,医学参考A,2型糖尿病中肠促胰素作用减

3、弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,肠促胰素：GLP-1 及 GIP,胰高糖素样肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 ) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经

4、系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP：glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;1

5、32:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,7,医学参考A,GLP-1与GIP的生理作用不尽相同,神经保护 食欲,心脏保护 心输出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨质生成,8,医学参考A,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001),进餐,进餐,时间（min）,时间（min）,T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为 GLP-1分泌受损而非GIP,GLP-1与GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏

6、大于GIP； GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌,10,医学参考A,GLP-1更有研发价值,一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L-细胞分泌 通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激),11,医学参考A,胰腺,胃,心脏,大脑,肝脏,GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用,Adapted from Baggio 213157,Intestine,心脏保护心功能,饱腹感,胃排空,葡萄糖输出,葡萄糖依赖胰岛素分泌,胰岛素合成,葡萄糖依赖胰高糖素分泌,GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性,Mean (SE); *p0.05; 2型糖尿病患

7、者(n=10),Nauck et al. Diabetologia 1993;36:74146,静脉注射GLP-1 (15 nmol/L),DPP-4 水解失活,2型糖尿病患者(n=6),健康个体(n=6),有效GLP-1 (pmol/L),时间 (分),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,7,37,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,酶降解 高效清除(49 L/

8、min),t=1.52.1 min (静脉注射2.525.0 nmol/L),由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限,Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204,14,医学参考A,24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射,血糖 (mmol/L),时间 (h),5,10,20,25,15,04,12,00,04,08,16,20,16h GLP-1 注射,24h GLP-1 注射,12,00,04,08,16,20,04,5,10,20,15,25,血糖特征:,Larsen et al. Diabetes

9、Care 2001;24:141621 (n=8),15,医学参考A,小结,GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链 GLP-1有多重生理作用 GLP-1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌，降低血糖 人GLP-1被DPP-4迅速降解，必须持续存在以达到治疗效果,16,医学参考A,主要内容,GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽更出色的GLP-1类似物 - 利拉鲁肽的基本介绍 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较,17,医学参考A,如何使GLP-1的治疗成为现实？,抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物 （ GLP-1受体激动剂，Inc

10、retin类似物） 抑制DPP-IV活性 （DPP-IV抑制剂）,18,医学参考A,基于肠促胰素的治疗的研发思路,Wick 49(Suppl. 1):S3040,人GLP-1类似物： 利拉鲁肽,利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用,动物实验,利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌,对应的血糖平台水平mmol/L (mg/dL),安慰剂,数据为平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11)Nauck

11、 et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128,22,医学参考A,利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM,利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素 (pq/ml),分钟,对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl),利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11),安慰剂 (n=11),0,60,120,180,240,40,80,

12、120,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),23,医学参考A,利拉鲁肽对细胞有多重积极作用, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;

13、283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,24,医学参考A,利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力,Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417.,25,医学参考A,LEAD研究,在2型糖尿病领域最大，最全

14、面的III期临床试验,4,000 例2型糖尿病患者,5个随机、对照、双盲研究 1个随机、对照、开放研究,40 个国家,挑战目前对2型糖尿病治疗的预期,26,医学参考A,LEAD可用于2型糖尿病的序贯治疗,利拉鲁肽单药vs. SU LEAD 3,利拉鲁肽+MET vs. SU +MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs. TZD + SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4,利拉鲁肽 +MET+SU vs. 甘精胰岛素+MET+SU LEAD 5,利拉鲁肽+ MET 和/或 SU vs. 艾塞那肽（Exenatide）+ MET 和/或 SU LEAD

15、 6,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:1

16、0.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6).,LEAD研究: 基线资料,Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet,

17、early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).,28,医学参考A,利拉鲁肽降低HbA1c最大达1.6%,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490

18、 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽可使更多患者达到HbA1c控制标准(7%),#全部人群中达到ADA标准的患者 (LEAD-4,-5,-6); 饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-3);

19、 或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.001, *p0.0001，与活性对照相比,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetolo

20、gia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖,FPG (mmol/L),10,二甲双胍+ 磺脲类LEAD 5,利拉鲁肽降低FPG (2周内),降低三餐后血糖,Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):84-90. (LEAD 2); Garber A, et al. Lancet. 2009 Feb 7;37

21、3(9662):473-81. (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).,利拉鲁肽降低体重最大达3.2kg,体重变化 (kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合 Met + TZD LEAD-4,联合 Me

22、t + SU LEAD-5,单药治疗 LEAD-3,联合 Met 和/或SU LEAD-6,全部患者； *与对照相比具有显著差异,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009

23、;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽可降低收缩压,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetol

24、ogia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),主要内容,GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽更出色的GLP-1类似物 - 利拉鲁肽的基本介绍 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较,34,医学参考A,LEAD 3：与传统药物比较,LEAD 3 研究设计,0,52,104,Time (周),-3,利拉鲁肽 1.8 mg 一天一次 (n=247),利拉鲁肽1.2 mg 一天一次 (n=251),格列美脲 8 mg 一天一次 (n=248),T2DM，年龄18-80岁

25、既往饮食/运动或口服药单药治疗，剂量达到最大剂量的一半 HbA1c 11.0 % (饮食和运动)7.0% and 10.0% (口服药) FPG 7.013.9 mmol/L (饮食和运动)12.2 mmol/L (口服药) BMI 45 kg/m2,138个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲，双模拟研究,利拉鲁肽剂量调整期,利拉鲁肽 1.8 mg 一天一次 (n=154),格列美脲8 mg 一天一次 (n=137),利拉鲁肽 1.2 mg 一天一次 (n=149),随机双盲 (52 周),开放性观察 (52 周),随机化后停用口服药,Garber et al, The Lancet, ear

26、ly online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD).,36,医学参考A,LEAD 3 研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（周）,6.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,0,Weeks,HbA1c (%),LEAD 3, 饮食运动控制的患者,利拉鲁肽 1.2 mg 单药治疗,利拉鲁肽 1.8 mg 单药治疗,格列美脲 8 mg,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,Change in HbA1c (%)*,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,

27、-0.2,-1.6,-1.6,-1.2,-0.9,Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD).,37,医学参考A,LEAD3 研究：利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（2年）,Observed mean2SE, no imputation for missing values,7.5%,7.1%,6.9%,38,医学参考A,LEAD3研究：利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲,39,医学参考A,LEAD3研究:低血糖发生率明显低于格列美脲（2年）

28、,p0.0001,p0.0001,0.23,0.21,1.76,Rate of minor hypoglycemia (events per patient-Year),40,医学参考A,应用利拉鲁肽无严重低血糖发生,不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率,LEAD1-6荟萃分析 N=3967,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2089 (764-P),低血糖事件/患者-年,LEAD3研究:利拉鲁肽降低体重并长期维持（2年）,Observed mean2SE, no imputation for missing values.,-2.8 kg,-2.3 kg,+1.

29、0 kg,Change in body weight (kg),8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,42,医学参考A,与传统药物比较：利拉鲁肽的特点,维持血糖长期达标 葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率明显低于传统药物 降低体重并长期维持 改善细胞功能 降低收缩压，改善CVD风险,主要内容,GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽更出色的GLP-1类似物 - 利拉鲁肽的基本介绍 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较,44,医学参考A,基于肠促胰素治疗的分类,Wick 49(Suppl. 1):S3040,人GLP-1类似

30、物： 利拉鲁肽,1860研究：比较利拉鲁肽与西格列汀,已知GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂特点,GLP-1 受体激动剂 注射 不受内源性分泌制约 GLP-1升至药理学水平 强效 降低体重 恶心时有发生,DPP-4 抑制剂 口服 受内源性分泌水平的限制 GLP-1水平在生理范围内升高 疗效适中 体重无变化 耐受性良好,医学参考A,药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用,生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹),药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹),血浆 GLP-1:46 pM 健康人,血浆 GLP-1:41 pM 2型糖尿病患者,血浆 GLP-1:126 pM 2型糖尿病

31、患者,Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810,医学参考A,1860 研究设计,利拉鲁肽 1.8 mg,西格列汀 100 mg,筛查,26 周,利拉鲁肽 1.2 mg,扩展研究,随机、开放、三组活性药物对照、平行研究 11中心：欧洲，美国，加拿大 665 例患者入组 基线平均 HbA1c 8.5%,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,人口学及基线资料,Data are mean (SD) unl

32、ess stated otherwise,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,Both p0.0001,0.0,Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set last observation carried forward (LOCF). p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatme

33、nt differences are from an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate,平均HbA1c 变化,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,Slide No 52,达到ADA/EASD及AACE血糖控制标准患者比例,ADA/EASD 7.0%,AACE 6.5%,56%,35.1%,21.2%,43.7%,

34、22%,11.3%,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p=0.0059,LOCF FAS,Subjects reaching target (%),Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,Slide No 52,平均体重变化,Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF. p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week

35、26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate,Both p0.0001,-0.96,-2.86,-3.38,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,轻度低血糖事件 (confirmed 3.1 mmol/L),One major hypoglycaemic episode (lira

36、glutide 1.2 mg group; blood glucose level, 3.6 mmol/L) without seizures or coma,Data are from the safety analysis set,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,复合终点,HbA1c 7.0%, 无体重增加及低血糖事件,24.0%,17.1%,13.5%,6.2%,HbA1c 7.0%, 无体重增加且SBP 130 mmHg,34.9%,45.9%,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p

37、=0.0005,SBP, systolic blood pressure,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,伴有恶心的患者比例(%),使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性,16,Data are from the safety analysis set,Patients (%),10,8,6,4,2,0,12,14,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,3,4,1,2,1,1,1,Numbers next to data points are numbers o

38、f patients withdrawn due to nausea,Time (weeks),Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,医学参考A,GLP-1受体激动剂的比较,Wick 49(Suppl. 1):S3040,人GLP-1类似物： 利拉鲁肽,出现抗体增多的患者比率,利拉鲁肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲双胍2,43%,8.6%,97% 的氨基酸 与人GLP-1同源,53% 的氨基酸与人GLP-1同源,利拉鲁肽抗体未导致疗效降低,Study duration: Liraglutide

39、26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,内源性人GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体,LEAD 6 研究设计,BID, twice daily; OD, once daily,Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107 (LEAD 6).,59,医学参考A,人口统计

40、学资料及患者基线特征,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,除特殊说明，数据均为均数（标准差）,医学参考A,* Time of day = 07:0009:00,* Time of day = 17:0019:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,LEAD 6：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽,Mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:3947,-1.12,-0.79,医学参考A,利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高,Buse

41、 et al. Lancet 2009;374:3947,54,43,35,21,医学参考A,LEAD6 研究：利拉鲁肽控制FPG显著优于艾塞那肽,64,医学参考A,利拉鲁肽组患者平均体重降低3.2Kg,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,Mean (2SE),两不同治疗组间无显著性差异,医学参考A,利拉鲁肽组平均降低sBP 2.51mmHg,Mean (2SE),两不同治疗组间无显著性差异,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,-2.51,-2.00,医学参考A,LEAD6 研究： 利拉鲁肽改善细胞功能优于艾塞那肽,较基线改善32.1

42、2%,较基线改善 2.74%,p0.0001,Liraglutide 1.8 mg OD,Exenatide 10g BID,Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,67,医学参考A,疗效总结,利拉鲁肽1.8 mg OD与艾塞那肽10g BID相比： 降低HbA1c的效果更显著 控制FPG的效果更优 患者HbA1c达标率（HbA1c 7.0%和6.5%）更高 减轻体重及降低收缩压方面二者相当 有效改善细胞功能,利拉鲁肽在良好控制血糖的同时安全性如何？,医学参考A,利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖3.1mmol/L）发生

43、少于艾塞那肽,艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,1.93,2.60,医学参考A,利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽,数据为占所暴露于治疗的患者人数的比例(%) (安全人群),Buse et al. Lancet 2009;374:3947,* p0.0001 不同治疗组间比较(利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较，发生恶心的比值比为0.448),医学参考A,安全性小结,利拉鲁肽1.8 mg OD与艾塞那肽10 g BID相比： 更少的轻度低血糖风险 更少的重度低血糖发生(利拉鲁肽组为0，艾塞那肽组为0.02次/患者年) 更少的持续性恶心,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,医学参考A,LEAD-6 总结,利拉鲁肽1.8 mg OD与艾塞那肽1