液体制剂生产过程质量风险评估报告

1、. 液体制剂生产过程质量风险评估报告 ；.目 录1概述2. 目的3风险管理人员及其职责分工4风险分析5风险评估6风险管理评审结论1. 概述 我公司液体制剂车间主要生产10ml和100ml中药合剂，为确保液体制剂车间能顺利的生产出符合标准和规范要求的产品（合剂），确定并控制潜在的质量风险，消除或者不断降低中间产品给药品质量造成的风险，公司就液体制剂车间生产过程进行了风险评估、风险控制和管理。2. 目的 对影响生产过程控制的因素进行评价，对可能的危害进行判定,对于每种危害可能产生损害的严重程度、危害的发生概率和可检测性进行估计,在某一风险水平不可接受时，建议采取降低风险的措施，在日常管理中进行控制

2、。3.风险管理人员及其职责分工序号管理人员部门职务职责1生产副总组长1）提供风险管理所需的资源；2）批准风险管理计划；3）批准风险管理报告。4）负责对参与风险管理人员的资格认可；5）全面监督、组织实施风险管理活动；2质量管理部经理1）对风险控制措施的结果进行验证；2）负责不合格品的评审；3）组织实施风险管理活动；4）负责风险分析和评价。3生产技术部经理经理1）提供生产过程与风险有关的相关信息；2）在生产过程中采取风险控制措施，降低或消除风险；3）参与风险分析和评价。5供销部经理1）参与产品原辅料的质量跟踪，并反馈相关信息；2）参与风险分析和评价。6设备动力组组长1）参与产品与设备相关的工艺参数

3、的制定，并反馈相关信息；2）参与风险分析和评价。7质量控制实验室主任1)负责全过程的产品监控；2）负责QC人员的培训；3) 负责检验数据的采集、分类、归档；4）负责原始记录、报告的管理。4风险分析4.1. .主要从人流与物流、公用工程、设备、清洁消毒、物料系统、空调系统共六个方面进行分析，详见下图：人流物流公用工程设备 设计纯化水人流进车间蒸汽、冷冻水操作工艺条件压缩空气物流进车间检测结果物料供应设计清洁物料使用物料储存工艺参数消毒物料系统清洁消毒空调系统4.2 风险等级判定：采用RPN（严重程度、发生频率和可发现的可能性等级三者乘积）进行风险优先数量等级判定。危害性（S）:根据对药品质量的影

4、响判定 15分对产品质量产生严重影响，使药品不合格 ， 5分造成产品不合格，需对产品进行返工， 4分造成产品收率达不到要求， 3分对产品产生轻微影响，2分对产品质量几乎无影响，1分v 发生的可能性(P):根据出现频次判定15分每周出现1次5分每月出现1次4分每季度出现1次3分每半年出现1次2分每年出现1次1分v 可发现性(D):根据风险发生时能够检测的程度判定15分难以检测5分需要专职人员检测4分操作员工能够检测3分一般人员容易检测2分有仪器仪表检测1分 4.3风险等级判断1-8分为低等级风险，可以接受；9-36分为中等级风险，由车间工艺员和现场QA加大复核检查的频次予以控制；37-80分为高

5、等级风险，予以特别关注，计划制订专门的管理制度、操作规程以及采用预防和纠正措施予以控制，并通过对风险进行控制后的风险进行两次风险评估，确认其RPN分数已下降到可以接受的程度。4.4风险评级及措施要求测量范围1-5RPN风险等级措施要求严重性发生可能性可测性18低有一定措施防止风险上升即可。936中须采取有效措施控制解决。3780高应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不能继续操作。高对于危害的影响严重经常发生几乎不容易发现失败的原因5.风险评估：5.1.成立本项质量风险评估小组：人员由上述相关管理人员和质量部QA、液体制剂车间管理人员及主要现场操作人员组成。5.2.风险评估环节的资

6、料和信息的收集及处理：由评估小组内人员根据各自的岗位和职责对风险环节的资料和信息进行收集和整理；小组成员对收集的资料进行分析和讨论、评估。5.3.确定风险评估标准：根据本项质量风险发生的严重性、发生的可能性和可检测性制定出具体的评分标准，并对该项风险进行评估，给出该项风险的评估分数（RPN指数）。5.4.评估结果的输出：根据分析出的风险结果与风险标准比较，做出是否接受该风险的决定；若风险结果超出风险标准，则进入风险控制环节。.人流与物流项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平人流未经批准的人员进入车间来自于外部环境的活性粒子及非活性粒

7、子污染环境排风系统操作不当，进入控制设计不当，不符合 SOP42216人工控制。设计上只有经过更衣室才能进入车间，SOP 到位。中未按规定程序洗手、更衣未按规定操作,缺乏培训培训到位物流非预期物料进入车间物料包装的污染导 致厂房与产品污染进入控制设计不当43224检查物料进入车间的控制中物料未按操作规程进入车间不符合SOP检查 SOP（卫生及更衣）物料进入车间的程序不当缺乏培训培训到位1.人流、物流进入车间都存在污染的中度风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用人数控制的方式），风险已经降至可接受水平。.公用工程项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN

8、指数控制手段风险水平纯化水纯化水质量不当存在颗粒化学污染微生物污染设施污染41416周期性取样 在线监测（电导率、温 度）中压缩空气压缩空气质量不当存在颗粒微生物污染设施污染 使用点过滤器损坏41312规定终端过滤器使用期限中蒸汽压力温度不够目标消毒不成功操作不当54120规程规定操作中冷却水温度不够空调、水沉温度达不到操作不当4128规程规定操作低2.公用工程的纯化水、压缩空气、蒸汽存在中度风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物监测。.洗瓶机、隧道烘箱项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生

9、几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平瓶子清洗瓶子未完全浸入超声波水中 瓶子位置错误 未按清洗程序进行瓶子不洁净/存在 颗粒/微生物不当的设备操作或设计不当的工艺参数42216使用控制系统调整设备控制一些参数 (压力、设备速度)中瓶子烘干烘干温度、时间和降温温度达不到要求烘干不彻底降温达不到要求影响产品质量不当的设备操作或设计不当的工艺参数43336使用控制系统调整设备控制参数 (温度及设备速度)中3.洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数 (压力、设备速度)来降低风险。隧道烘箱在烘干瓶子过程中存在较高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正常生产中做为质量监

10、控的重点，如：水压、烘干温度、时间等。配料罐、水沉与过滤系统项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平设备清洁清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染清洁规程的设计不 当员工使用方法的不当43224清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数中设备消毒未按规定时间消毒消毒不彻底消毒剂残留微生物滋生交叉污染消毒规程的设计不 当员工使用方法的不当43224批准清洁方法残留进行验证中称量投料原辅料称量、投料操作不规范或未遵循顺序粉尘、颗粒污染环境排风系统操作不当未按SOP操作4

11、218配料区的 排风系统及压差监控、记录。SOP详细规定称量操作低配方不当工艺参数不当，加料操作控制不当，上料顺序不正确4218在批记录中记录步骤及 关键参数低药液配制不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH 值等）成品不符合质量参 数参数不当 控制系统不当 仪表测量不当44116仪表校准确认设备基本操作（上料、加 热、冷却等）工艺参数的适当控制与记录 验证生产工艺中项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平药液水沉不当的操作参数（水沉时间、温度、搅拌时间等）分层效果不好参数不当 控制系统不当42216经过验证确定参数中溶液过滤过滤器

12、完整性不当过滤参数不当 （转速、压力等）产品澄清度不合格过滤器不到位或位置不正确过滤器阻塞或不适合的过滤器完整性缺乏参数不当4218确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数低存放时间缺乏所建立的保留条件（时间等）颗粒或微生物污染 溶液配料罐呼吸器维护不当41312呼吸器的周期性维护中溶液降解（缺乏批均一性溶液保留时间长于 所规定的时间保留条件错误4114根据规程记录关键时间控制并记录保留参数低4.配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在中度风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测来降低风险水平。液体制剂的配料、水沉、存放时间是关键操

13、作步骤存在中度风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。灌装机项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平设备清洁清洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染清洁规程的设计不当员工使用方法的不当43224清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录中灌封装量不足或装量过多产品超出规格参数不当，药液泵性能不当，在线控制不当设备调整不当4218工艺中控制并调整灌装量灌装点探测液位的传感器检测低封口不严或外观不合格颗粒或微生物污染 溶液外观质量不合

14、格设备运行不正常，破瓶、卡瓶4218调整设备，控制设备运行速度低相对于灭菌压差不够颗粒或 微生物 污染 溶液设计缺陷，未按规程操作4114SOP到位培训到位低5.灌装机清洁消毒存在中度风险，发生的可能性高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。灭菌项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平适用性各参数的控制不准确温度传感器布置不合理部分产品灭菌不彻底控制温度传感器显示不准确未能监测到冷点的温度、FO值43336校验仪表系统维护合理布置探头中性能装载量与配料罐、生产线能力不匹配超量装载影响灭

15、菌效果未按文件规定装载2124按灭菌柜验证最大装载量配制药品SOP规定装载方式和装载量低降温介质对产品造成污染微生物污染纯化水污染32318定期清洁灭菌柜，每柜更换纯化水中柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统安全事故压力超过规定限度开门安全装置失灵3216校验仪表系统维护SOP规定详细注意事项低灭菌1.温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底传感器失灵线路干扰4218校验仪表系统维护低产品混淆未灭菌产品流出硬件措施缺失未按规定执行44336制定详细的管理规程和操作规程中6.灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭

16、菌混淆存在中度风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。灯检、外包项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平灯检不合格品流入市场影响患者健康灯检员视力不合格，培训不到位44116选择视力合格，责任心强的灯检员，加强岗前培训和生产过程中的抽查低印字信息 （ 批号、有效期）不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性设备性能不当44232批次生 产前进 行目检 以确认批号及有效期在线控制中包装使用其他产品的说明书产品或说明书缺失标识不当，缺乏病患所需信息，产品缺失使用错误说明书的人为失误

17、4218包装操 作开始 时进行 目检包装工 艺中进 行在线 控制低产品混批影响患者健康场不彻底42324严格清场SOP加强检查中7.灯检、外包线存在中度风险，主要是发生的可能性高，通过采用检查和核对来降低了风险，使风险可控。空调系统项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平设计所供应的空气质量不当空气速度小于设定值颗粒引起的产品污染车间微生物污染过滤器压差不当4218仪表安装 空调系统控制系统完整性试低工艺参数风量不当：空气不流通区域换气次数减少房间之间的压差不当产品污染进风口和排风口位 置错误，形成空气不流通区过滤器堵塞造成压差平衡问

18、题进/排风阀调节错误44116安装仪表测量每个房间内的风量、压差 空调控制系统完整性测试中温湿度超出所设定的限制舒适环境缺失工艺参数不当1515安装仪表测量主要房间的温湿度空调控制系统低消毒不彻底微生物污染消毒周期不恰当消毒方法不当2228制定恰当的消毒规程按规定的周期、方法进行消毒低8.空调系统存在中度风险，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。物料系统项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重程度S发生几率P发现可能性DRPN指数控制手段风险水平物料供应原材料和包装材料质量不符合规定存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品未进行供应商评估或评估流于形式3319进行严格的供应商评估重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制中原材料和包装材料发运过程中破损原材料和包装材料受到污染对发运方式未做要求32212签订采购合同时将发运方式和包装作为一项重要内容写入合同中物料不符合标准或工艺要求不符合要求的物料用于生产，影响产品质量未按规定进行验收取样不能代表整批物料的质量2