药剂学：第四章 药物的分布

1、LOGO,药物的分布,LOGO,第一节. 概述 药物向组织的分布第二节. 影响药物分布的因素第三节. 淋巴系统的转运第四节. 脑内分布第五节. 血细胞内分布第六节. 胎儿内分布第七节. 脂肪组织分布第八节. 药物的体内分布与制剂设计,LOGO,第一节. 概 述 定义 药物的分布(distribution): 药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系 统运送至体内各脏器组织（包括靶组织）的 过程。,LOGO,2. 分布的特点,（1）分布是快速完成的过程，常常比消除快,血管扩张药物葛根素静脉注射5mg/kg，健康志愿者分布半衰期（t1/2）、消除半衰期（t1/2）分别为10.3，74.0min，,注

2、射用维库溴铵，全麻辅助用药，分布半衰期(t1/2）大约2.21.4min 、消除半衰期（t1/2） 大约3080min。,LOGO,（2）药物的分布是不均匀的,（3）不同的药物具有不同的分布特性,LOGO,3. 研究药物分布的意义,设计理想的制剂，选择合适的给药方法,降低毒副作用，增加安全性,LOGO,*只有非结合型药物，才能向组织分布,*可逆,*分布过程完成，即达到动态平衡,4. 药物向组织分布的过程,LOGO,5. 组织分布和药效,药效 药物分布于作用部位,药物,受体,LOGO,LOGO,血药浓度与药理作用有密切关系，可以根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定都呈现正比关系。,药效

3、的起始时间和药效强度受给药剂量及药物在血液中分布的影响。必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要量的药物分布到作用部位。,LOGO,6. 组织分布与化学结构,药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。,化学结构不同 理化性质不同,血浆蛋白 结合不同,组织分布不同,LOGO,（1）化学结构与血浆蛋白结合,中性分子（结构平坦、伸展的较大分子）烷烃、甾体化合物,范德华力、疏水相互作用和氢键,蛋白质,雌二醇,LOGO,离子型药物,蛋白质,静电结合,疏水相互作用,和蛋白结合的药物由于结合力不同而被其他药物置换,LOGO,（2）在脂质和脂肪中的分布,脂肪组织约

4、占人体重的1/7,高脂溶性的中性化合物,含强负电性取代基（氧、氮、硫、卤素）,易于在脂质和脂肪中分布,硫喷妥与戊巴比妥,LOGO,（3）血脑屏障、胎盘屏障和药物理化性质,药物透过血脑屏障取决于药物的脂溶性、 脂水分配系数,药物透过胎盘屏障取决于药物的分子量，（1000）,LOGO,7. 组织分布与蓄积,（1）蓄积(accumulation)：当某种药物连续应用时，该组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。 （2）蓄积的起因： * 组织亲合性 组织和细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶 * 进入组织的速度快于从组织解脱入血的速度,LOGO,（3）药物发生蓄积的实例及意义,四环素,+,钙,四环

5、素,钙,不溶性络合物,临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，,药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。,LOGO,8. 表观分布容积( apparent volume of distribution, V ),（1）定义：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。,LOGO,（2）意义,*它不具有生理学意义，并非指体内含药物的真实容积,* 它是描述药物在体内分布状况的重要药动学参数，反映药物在体内的分布特点和程度，单位通常是L或L/kg,LOGO,（3）表观分布容积的求算,原理：通常以血液作为一参考隔室计算出的表观容积,测

6、定步骤：给药后，经过足够的时间，测定血浆药浓,假设：药物分布均匀，不考虑消除、结合、贮留,LOGO,公式 V=D/C,D体内药物总量,C平衡时血浆药浓,V=X0/C0,静脉注射时,X0静注剂量,C0起始时血浆药浓,LOGO,（4）表观分布容积反映药物的分布特点,人的体液,细胞内液,细胞间液,血浆,36L/60kg,2.5L,8L,25L,细胞外液,通过求算出的V，与人的体液量比较，推测药物在体液的分布和组织的摄取（0.041L/kg-20L/kg),LOGO,药物在体内分布大致分三种情况,1）基本上不与血浆蛋白或组织相结合的药物，故表观分布容积接近于其真实的分布容积。具有这种分布特点的药物，可

7、用于测定体液容积。,安替比林或重水,V=36L,总体液,伊文思蓝或吲哚青绿,V=2.5L,血浆,溴或氯离子,V=10.5L,细胞外液,LOGO,（2）药物主要与血浆蛋白结合，组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低，则V将比该药实际分布容积小。如水溶性药物、血浆蛋白结合率高的药物。,（3）药物主要与血管外的组织结合时，组织中的药物浓度比血液中的药物浓度高，则V将比该药实际分布容积大。如脂溶性药物。,LOGO,第二节. 影响分布的因素,体内循环与血管透过性 药物与血浆蛋白结合的能力 药物的理化性质与透过生物膜的能力 药物与组织的亲合力 药物的相互作用,机体的生理解剖因素及,药物的理化因素,LOGO,

8、一.体内循环与血管透过性的影响,血液循环的速度,血液循环速度越快，药物在循环系统中转运的速度越快,（1）循环速度较快的脏器（脑、肝、肾） （2）循环速度中等的脏器（肌肉、皮肤） （3）循环速度较慢的脏器（脂肪组织、结缔组织）,LOGO,2. 毛细血管的通透性,（1）毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障 （2）药物透过毛细血管壁的途径主要是： 被动扩散,微孔途径（游离型药物、小分子、200-800、水溶性药物）,类脂途径（脂溶性药物）,LOGO,（3）毛细血管的透过性因脏器不同而存在差异,杆肝窦,肝脏中的肝窦,肠道和肾,脑和脊髓,减弱,LOGO,二.药物与血浆蛋白结合的影响,进入机体中的药物，一部分

9、以非结合的游离型状态存在，一部分以结合型药物存在 药物在机体内最大的结合是蛋白结合，且主要是血浆蛋白结合。 结合是可逆的，主要以氢键和范德华力结合,LOGO,与药物结合有关的三种蛋白质：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白,表4 血浆中与药物结合的蛋白质的主要性质,LOGO,（一）蛋白结合与体内分布,LOGO,药物在血浆中的总浓度一般比血管外体液的药物浓度高，血管外体液中的药物浓度与血浆中游离型浓度相似,只有药物的游离型分子才能发生转运,药物的总浓度为游离型与结合型之和,1. 过程,LOGO,2. 药物与血浆蛋白结合的动态平衡关系,Martin的理论推导,假设与药物结合的蛋白质，分子中的几个结合部位

10、都具有同样亲和性，一个药物分子只与一个蛋白质作用部位结合，且相互间无作用,LOGO,Df为游离药物； Db为与蛋白质结合的药物； k1为结合速度常数； k2为解离速度常数； K是平衡时的结合常数； P为蛋白质总克分子浓度； n为每一分子蛋白质表面的结合部位数,K（0106）表征药物蛋白质结合物生成的程度；K值接近于零表示没有结合;等于106，表示完全结合。 K值越大，药物与蛋白质结合能力越强。,（1）,（2）,LOGO,血浆蛋白结合率：与蛋白质结合的药物和血浆中的全部药物的比例,游离药物浓度对总浓度的比值,（3）,（4）,LOGO,3. 血浆蛋白结合率的实际应用,血浆中游离型药物与血浆药物总浓

11、度的关系,（1）,LOGO,（2）不同蛋白结合率的药物在血浆中的量与体内的药物量的关系,LOGO,当应用蛋白结合率高的药物时，由于给药剂量增大使蛋白出现饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力较弱的药物置换下来，这样都导致药物体内分布急剧变动，从而引起药理作用显著增强。对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全问题。,LOGO,蛋白结合率低 （20%60%） 游离药物浓度高 脑脊液浓度高达血浆浓度的40%80% 流行性脑膜炎首选药物,（3） 治疗流行性脑膜炎的首选药物磺胺嘧啶,LOGO,（二）蛋白结合与药效,药物与血浆蛋白可逆结合,减毒，保护机体,减弱药

12、理作用,使血浆中游离药物保持一定浓度，维持一定时间,毒副作用强的药物,LOGO,药物的疗效取决于游离药物浓度 血浆药物浓度;治疗有效浓度 对于蛋白结合率高的药物，血中药物总浓度与药理作用之间往往不存在相关性。,蛋白结合在某药物分布过程中起重要作用时(蛋白结合率高），任何血浆蛋白结合率的改变都会对治疗效果发生显著影响 。,LOGO,（三）影响蛋白结合的因素,1 动物种差 2 性别差异 3 生理和病理状态,LOGO,三. 药物的理化性质与透过生物膜的能力,药物通过生物膜的转运机制及相关的理化性质,（1）被动扩散(单纯扩散、类脂途径） 非离子型 Henderson-Hasselbalch方程 弱酸性

13、药物 pKa-pH=lg(Cu/Ci) 弱碱性药物 pKa-pH=lg(Ci/Cu) 血液、细胞外液pH值 7.35-7.45 Ficks 扩散定律 dC/dt= -DAk(C1-C2)/h,1.被动转运（如被动扩散、滤过）,LOGO,（2） 滤过（膜孔转运、微孔途径）,* 其透过速度取决于分子量的大小 * 分子量小于1000的药物 * 不同组织，对于药物分子量的要求有差异,* 水溶性小分子,LOGO,2. 特殊转运 （1）主动转运 （2）促进扩散转运 （3）胞饮作用和吞噬作用,LOGO,3. 药物新剂型的分布,药物经加工制成制剂时，在体内的分布与原药物不同,（1）5-氟尿嘧啶乳浊液对淋巴系统

14、有选择性分布，故对于治疗已转移至淋巴的癌症较适宜。 （2）脂质体可通过肝的单核吞噬细胞的胞饮作用进入细胞内，使药物靶向单核吞噬细胞系统的病变组织。,LOGO,四. 药物与组织的亲合力,药物与组织的可逆结合,延长作用时间,造成蓄积现象,LOGO,五. 药物相互作用对分布的影响,1. 分布过程中引起药物相互作用的主要原因,药物与蛋白结合的置换现象,结合常数不同,蛋白质分子上的药物结合点,高药物结合率影响较大,(药物与蛋白的结合程度),(药物与蛋白的结合能力),LOGO,2. 典型的药物相互作用,药物与血浆蛋白结合的程度分高度结合率（80%以上）、中度结合率（50%左右）及低度结合率（20%以下）。

15、,蛋白结合率高（80%）的药物对置换作用敏感， 如：甲苯磺丁脲、苯妥英钠、华法林、甲氨喋呤,低分布容积高结合率的药物最易受影响。,LOGO,LOGO,药物A: 结合常数高，结合力强,药物B: 结合常数低，结合力低 结合率高，低分布容积 ; ;,药物A、药物B与蛋白质同一位点结合,药物A置换药物B，出现B的强烈的毒副作用,LOGO,第三节.淋巴系统转运,一.淋巴系统转运的意义,1. 特定大分子物质（脂肪、蛋白质）的转运,2. 淋巴系统作为病灶,3.淋巴转运可避免肝脏首过作用,LOGO,二. 淋巴循环与淋巴管的构造,1. 淋巴循环,毛细淋巴管,小淋巴管,大淋巴管,总淋巴管,胸导管（膈肌以下各器官及

16、膈肌以上左侧半身的淋巴 ）,右淋巴导管（膈肌以上右侧半身的淋巴）,左侧锁骨下静脉,右侧锁骨下静脉,组织液,LOGO,2. 淋巴管的构造,* 瓣膜,* 毛细淋巴管的管径很不规则 ，毛细淋巴管的通透性非常大,LOGO,三. 药物淋巴转运的方式,1.药物向淋巴系统的转运方式随给药途径 的不同而不同,LOGO,（I）向血管内注射 （II）向淋巴管内注射 （III）表示向组织间隙中给药 （IV）药物经口、直肠、鼻腔、及皮肤等给药。,LOGO,2. 从血液向淋巴液的转运,（1）药物由毛细血管进入淋巴管时，需要经过血管壁和淋巴管壁两个屏障，其透过性能取决于孔径较小的血管壁。,（2）药物从血液向淋巴液的转运，

17、近似为一种物理的单纯扩散和滤过作用。,LOGO,CL为淋巴液中药物浓度；CP为血浆中药物浓度；L为淋巴流量；PS为血浆药物清除率（即透过性表面积）,（3）以R值反映高分子化合物从血液向淋巴液的转运情况,LOGO,3. 从组织液向淋巴液的转运,（2）分子量在5000以上的大分子物质，经淋巴转运的选择性倾向很强。分子量在5000以下的低分子物质，以血管转运为主,（1）在组织间隙给药时，药物可通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管,LOGO,4. 从消化管向淋巴液的转运,（1）口服或直肠给药时，药物通过消化道上皮细胞被吸收后，绝大部分药物通过血液循环转运,（2）大分子物质（如脂肪）通过

18、肠管时，以选择淋巴管转运为主,LOGO,第四节 脑内分布,一.血脑屏障,1.定义：脑组织对外来物质有选择地摄取的能力就称为血脑屏障（blood-brain barrier）,一. 脑屏障（血脑屏障）,2.功能：保护中枢神经系统使具有更加稳定的化学环境,尿素、蔗糖、菊粉、色素等,乙醚、氯仿、硫喷妥等脂溶性物质,LOGO,3. 结构,（2）脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间联接致密，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。神经胶质细胞富有髓磷脂（脑磷脂），其主要成分是脂质。,（1）中枢神经系统及其体液，可分为血液、脑脊液以及脑组织三部分。脑脊液由各个脑室内脉络丛分泌和滤

19、出而产生，分布于脑和脊髓表面，起着保护、缓冲与维持颅内压的作用，并与脑组织的新陈代谢有关 。,LOGO,（3）血-脑屏障包括：从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障；从血液转运至脑脊液时的血液脑脊液屏障；通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。,LOGO,二、从血液向中枢神经系统转运,1. 被动转运（类脂途径）,（1）药物从血液向中枢神经系统转运的机制与其他组织一样，主要是通过被动转运方式进行的,（2）与弱酸性药物相比，弱碱性药物更易向中枢神经系统转运,（3）药物的亲脂性是药物能否透过血脑屏障的决定因素,LOGO,部分氨基酸、葡萄糖或Mg2+,2. 主动转运,吗 啡,LOGO,四、药物从中枢神

20、经系统向组织的排出,1. 排出途径,中枢神经系统,血液,组织,2. 排出方式,蛛网膜绒毛滤过方式,脉络丛的主动转运机制,LOGO,第五节 血细胞内分布,药物,给药部位,血液,与血浆蛋白结合,向其他组织转运,转运至血细胞（如红细胞）内,LOGO,一 . 红细胞的组成及特性,1.组成:血红蛋白为主，还含有糖类、蛋白质、类脂、多糖、核酸、酶及电解质等,2.红细胞的膜与其他组织细胞的生物膜组成相同，是一种具有微孔的类脂膜，所以广泛应用红细胞作为研究物质透过生物膜机制的材料,3.红细胞的性质以及红细胞膜对物质的透过性能随动物种属不同而存在差异,LOGO,二、药物的红细胞转运,1. 转运方式,被动转运,促

21、进扩散,主动转运,葡萄糖等糖类,钠离子、钾离子等,大部分药物,LOGO,2. 体外药物的红细胞转运,方法：将红细胞悬浮于加有药物的介质中，然后测定介质中药物浓度的变化和转移至红细胞内的药物量,用途：研究药物的透过生物膜的机制,缺陷：未考虑血浆蛋白结合的因素,LOGO,3. 体内药物的红细胞转运,体内药物的红细胞内转运动力学与其血浆动力学具有平行性质,药物的红细胞结合对药物的分布容积的影响,对于与红细胞结合能力很强的药物，机体的红细胞比容会影响血液中的药物总量,LOGO,第六节 胎儿内分布,一. 研究胎儿内分布的必要性,妊娠期间，药物对胎儿可能造成的潜在危害,胎盘屏障的影响及重要性,LOGO,二

22、. 胎盘构造与胎儿的血液循环,1. 胎盘构造,胎儿丛密绒毛膜,母体子宫基蜕膜,LOGO,2. 胎盘屏障（胎盘部位的血液循环）,LOGO,3.胎儿的血液循环,胎盘是调节母体和胎儿之间的内因性物质和药物的流通，进行活泼代谢的场所,组织学的胎盘屏障,LOGO,三. 胎盘的药物转运,1. 影响药物通过胎盘的因素,药物的理化性质，如脂溶性、解离度、分子量等,药物的蛋白结合率,用药时胎盘的功能状况,药物在孕妇体内的分布特征,LOGO,2. 胎盘的转运机制,(1) 被动转运,大部分药物以被动转运通过胎盘,非解离型药物脂溶性越大，越易透过,分子量600以下的药物，容易透过胎盘。分子量1000以上的水溶性药物，

23、难以透过,LOGO,（2）促进扩散（糖类）,（3）主动转运（钾离子、钠离子、氨基酸、嘧啶）,LOGO,四. 胎儿内的分布,1. 胎儿与母体的药物分布是不同的,2. 胎儿体内各部分的药物分布同样也有差异,3. 许多药物易于透过胎儿以及幼小动物的血脑屏障，而较难通过成年动物的血脑屏障,LOGO,五影响药物从母体血液向胎儿血液分布的因素,药物在胎盘组织中的代谢 药物在胎儿肝脏中的代谢,LOGO,第七节 脂肪组织分布,一. 研究药物向脂肪组织分布的意义,成人的脂肪组织占体重的10%以上，脂肪组织内的药物分布，影响着体内其他组织内药物的分布和作用,LOGO,药物向脂肪组织分布的特点,高脂溶性的中性化合物

24、,含强负电性取代基（氧、氮、硫、卤素）,易于在脂质和脂肪中分布,1. 药物向脂肪组织的转运较缓慢,2.,LOGO,第八节 药物的体内分布与制剂设计,微粒给药系统的体内分布特点,LOGO,一. 微粒给药系统简介,1. 定义：制剂中的粒子大小在微米级别或纳米级别的制剂称为微粒制剂。包括脂质体、微囊、微球制剂。,LOGO,2. 分类,（2）微囊：利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包嵌而成的粒径为5250微米的微型胶囊。,（3）微球：用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，多制成混悬剂供注射或口服用。,（1）脂质体：以类脂质（如磷脂、胆固醇等）构成的双分子层为膜材包合

25、而成的微囊称为脂质体。,LOGO,二、微粒给药系统在血液循环中的命运,（一）根据粒径不同，微粒分布的位置不同,LOGO,1. 粒径大于7微米,（1）栓塞性微粒,（2）功用：常用于癌变部位小动脉的栓塞，一方面由于栓塞作用可切断肿瘤的营养供应,另一方面载药微粒在局部持续释放药物，可显著提高局部药物浓度，提高抗癌效果。,LOGO,2. 粒径小于7微米,大部分聚集于单核-吞噬细胞系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取，最终可到达溶酶体，进一步被溶酶体破坏并释放药物作用于释放部位，也可通过向外扩散作用于周围器官的其他细胞。,这也是微粒系统在体内分布的主要途径。,LOGO,3. 粒径小于0.2微米,被单核巨噬

26、细胞摄取的机会大大降低，或进入单核-吞噬细胞系统后通过毛细血管上的孔隙逃逸重新进入体循环的机会大大增加。,适合于一些抗炎药物的制备。,LOGO,（二）微粒还会和血液中的一些蛋白发生相互作用,1. 调理素,可吸附到脂质体的表面，并在它的介导下进一步被单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞以及体内的单核巨噬细胞吞噬,以脂质体为例,LOGO,2.高密度脂蛋白,与脂质体双分子层上的磷脂分子相互作用，导致脂质体双分子层膜不同程度的破坏，一方面引起脂质体内包裹药物不同程度的释放，另一方面同时在调理素的介导下，被单核-吞噬细胞系统摄取。,LOGO,（三）实际应用,1. 靶向单核-吞噬细胞系统（如治疗利什曼病和疟疾的药

27、物）,2. 通过控制粒径改变药物的体内分布,3. 增加抗炎药物的疗效,LOGO,三、影响微粒给药系统体内分布的因素,（一）粒径对分布的影响,微粒系统在体内的宏观分布主要受粒径的影响。,LOGO,（二）细胞对微粒的作用,1. 膜间作用,(1)膜间转运,微粒和相邻的细胞膜间的脂质成分发生相互交换作用,高密度脂蛋白也可与脂质体发生类似的脂交换,脂溶性药物释放,LOGO,（2）接触释放,主要是由于脂质体和细胞接触后，使脂质体膜的渗透性发生改变，可引起包裹在脂质体内水相中药物的释放或向细胞内转运。,LOGO,（3）膜间作用的特点,微粒不被破坏、细胞不进行摄取,降低细胞周围介质的流动性或通过受体作用加强脂

28、质体和细胞间的相互作用。,脂质体膜的组成和药物本身的性质也可影响相互作用。,LOGO,2. 吸附,定义：微粒吸附在细胞表面，是微粒和细胞相互作用 的开始,影响因素：微粒的性质、环境温度,LOGO,3. 融合,由于脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组成成分相似而产生完全混合作用。导致脂质体内包裹的药物全部释放进入细胞浆。,LOGO,4. 内吞,（1）定义：微粒被单核-吞噬细胞系统细胞，特别是单核巨噬细胞作为外来异物吞噬进入细胞内，并迅速被溶酶体消化、裂解释放药物。,（2）细胞对微粒作用的主要机制。,LOGO,（三）电荷的影响,1. 微粒表面的电荷对其体内的分布和降解影响显著,2. 微粒的表面电势还可影响其和血浆蛋白的结合。,3.微粒在血液中有被血小板表面附着的倾向，微粒表面负电势的绝对值越高，血小板的附着能力就越强，,LOGO,（四）降解作用,1. 所用的微粒给药系统的材料多为高分子聚合物，如蛋白类（明胶、清蛋白）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖）和合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。,2. 具有体内生物可降解的特性。,3. 通过调节高分子材料的性质可改变降解速率，进而控释药物的释放。,LOGO,四. 长循环