胃癌标志物的联合检测及其临床应用手写版

1、胃癌标志物的联合检测及其临床应用有调查发现，胃癌在国内的发生率，居各癌瘤之首，病变细胞一般发生在胃的内层，多是因溃疡所致。同时大部分的癌症扩散都是沿着胃壁形成肿瘤。在我国，胃癌防治的现状是“一高三低”：发病死亡率高，早期诊断率低，手术根治率低，五年生存率低。我国胃癌的高发病率由北向南呈递减状态，但是近年来由于华东沿海地区经济发达，人们生活不规律而导致沿长江三角洲地带胃癌发病率增高。 (一)胃癌的发病原因 胃癌的病因迄今尚未完全阐明。通过对胃癌发病的地理分布以及与移民关系的研究，一般认为外界环境和饮食因素与胃癌的发生关系最为密切，人体还有某些利于胃癌发生的条件，也是不容忽视的。 1、地理环境因素

2、 世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异。这些差异可能与遗传和环境因素有关。 有些资料说明胃癌多发於高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高。也有资料认为其发病与沿海因素有关。这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能。 全国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中a/4比值小，而镍、硒和钻含量高。考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发

3、现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中a/4比值大，镍、硒和钴含量低。已知火山岩中含有3，4苯并芘，有的竟高达5.46.1g/g，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃粘膜易发生损伤。此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3，4苯并芘的致癌作用。以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索。2、饮食因素 饮食因素对于胃癌发病的影响，已受到各国肿瘤研究工作者的重视。可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏、烤炙食品（含苯并芘）或腌渍食品、酸菜（含-亚硝基化合物）。近年来的研究又提出了保护因素，如牛奶、动物蛋白、新鲜蔬菜和一些水果等。最近日本和美国胃癌发病率的下降都被归于饮食情况的改善。

4、但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机理的研究是极其复杂的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不论是自然存在或在食物烹调、加工、贮藏过程中产生的；食物摄入人体后也可能在体内一些因素作用下形成致癌物。在致癌过程中，有的物质起着启动致癌物的作用，有的起着促癌或抑癌的作用，而且还与人体内复杂的代谢、生物转化过程交织在一起，因此很难从这些复杂的因素中找到肯定的联系。实验资料可用于评价饮食和代谢因素在人类胃癌发生中的作用，如其结果与流行病学证据相一致时，其结果才令人信服。 我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高、低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切。在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中，曾见到胃腺癌的发生

5、。从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌，胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区，可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素。 高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素。我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9以上，而低发地区居民的摄盐量则为47.5。 对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯，而低发地区的副食品种类多，新鲜蔬菜、豆类及动物蛋白的摄入量也多，这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关。此外，调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关，可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素。新鲜蔬菜富含维生素、和矿物质。维生素与上皮再生和维持其正常功能有关，维生素可阻断亚

6、硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物。已证实铁缺乏与lummer-nso综合征有关，后者与食管和胃癌的发生有关，故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系。3、遗传因素 临床工作者都曾遇到一个家族中两个以上的成员患有胃癌的情况，这种好发胃癌的倾向虽然非常少见，但至少提示了有遗传因素的可能性。有资料报道胃癌患者的亲属中胃癌的发病率要比对照组高4倍。 在遗传因素中，不少作者注意到血型的关系。有人统计，型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20。但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异。近年来有人研究胃癌的发病与的关系，尚待进一步做出结论。4、其他疾病因素 (1)胃溃疡 关于胃溃疡能否癌变的问题，一直存在着不

7、同意见的争论。不少人认为多数癌的发生与溃疡无关。但从临床或病理学的研究中可以看到，胃溃疡与胃癌的发生存有一定关系。国内报道胃溃疡的癌变率为510，尤其是胃溃疡病史较长和中年以上的患者并发癌变的机会较大，溃疡边缘部的粘膜上皮或腺体受胃液侵蚀而发生糜烂，在反复破坏和再生的慢性刺激下转化成癌。胃大部切除术后残胃癌的发病率远较一般人群中为高，近已受到临床工作者的重视。 (2)慢性胃炎 根据纤维胃镜检查所见的粘膜形态，慢性胃炎可以分为浅表性、萎缩性和肥厚性三种。现已公认萎缩性胃炎是胃癌的一种前期病变，尤与胃息肉或肠腺化生同时存在时可能性更大。浅表性胃炎可以治愈，但也有可能逐渐转变为萎缩性胃炎。肥厚性胃炎

8、与胃癌发病的关系不大。萎缩性胃炎颇难治愈，其组织有再生趋向，有时形成息肉，有时发生癌变。长期随访追踪可发现萎缩性胃炎发生癌变者达10左右。 全国胃癌综合考察的材料表明，胃癌高发区的浅表性和萎缩性胃炎病例明显多於胃癌低发区。高发区慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示，游离酸含量降低，值、细菌数量、2含量以及硝酸盐还原菌检出率均升高，与低发区者比较有明显差异。上述胃内环境改变的程度且与慢性胃炎病变的严重度呈正相关，也说明慢性胃炎患者的胃内环境改变，非常有利于 亚硝基化合物的合成。 (3)胃息肉 任何胃良性肿瘤都有恶变可能，而上皮性的腺瘤或息肉的恶变机会更多。在直径大于2的息肉中，癌的发生率增高。有材料报

9、道经线诊断为胃息肉的患者中，20伴有某种恶性变；在胃息肉切除标本中，见14的多发性息肉有恶变，9的单发息肉有恶变，这说明一切经线诊断为胃息肉的病例均不要轻易放过。 (4)胃粘膜的肠上皮化生 系指胃的固有粘膜上皮转变为小肠上皮细胞的现象，轻的仅在幽门部有少数肠上皮细胞，重的受侵范围广泛，粘膜全层变厚，甚至胃体部也有肠假绒毛形成。肠腺化生的病变可能代表有害物质刺激胃粘膜后所引起的不典型增生（又称间变）。如刺激持续存在，则化生状态也可继续存在；若能经过适当治疗，化生状态可以恢复正常或完全消失，因此轻度的胃粘膜肠腺化生不能视为一种癌前期病变。有时化生的肠腺上皮超过正常限度的增生变化，这种异形上皮的不典

10、型增生发展严重时，如级间变，可以视为癌前期病变。 (5)HP 感染是胃癌最主要的危险因素。全球范围内大约 20 亿人感染 HP，其中约 100 万将发展为胃癌。一项荟萃分析结果表明，HP 感染使胃癌的发病率显著提高。除了 HP 感染外，性别、睡眠严重不足、工作和心理压力过大等都可导致胃癌的发病率增加。(二)胃癌的症状表现1、早期胃癌：随着病情发展，胃的功能和周身状况逐渐发生改变，这些症状常无特异性，可时隐时现，可长期存在。如上腹胀痛、钝痛、隐痛，恶心，食欲不振，嗳气和消瘦等;少数溃疡型(c型和型)早期胃癌也可有溃疡样症状，呈节律性疼痛，反酸，内科治疗可缓解等。有的患者胃癌与某些良性病变共存或在

11、某些良性病变的基础上(如慢性萎缩性胃炎，消化性溃疡等)发生癌变，而这些良性胃部疾病的症状已长期存在，或反复发作，更易使患者和医生放松对胃癌的警惕，而延误诊断时机。某些早期胃癌也可以出现呕血，黑便，或吞咽困难等症状而就诊。食欲减退或食欲不振：食欲减退和消瘦是胃癌次常见症状，将近50%的胃癌患者都有明显食欲减退或食欲不振的症状，部分患者是因进食过多会引起腹胀或腹痛而自行限制进食的。原因不明的厌食和消瘦，很可能就是早期胃癌的初步症状，需要引起重视。早期胃癌患者一般无明显的阳性体征，大多数患者除全身情况较弱外，仅在上腹部出现深压痛。上腹不适：是胃癌中最常见的初发症状，约80%患者有此表现，与消化不良相

12、似，如发生腹痛，一般开始较轻微，且无规律性，进食后不能缓解，逐渐加重，可以为隐痛，钝痛。部分可以有节律性疼痛，尤其胃窦胃癌更明显，甚至进食或服药可缓解。老年人痛觉迟钝，多以腹胀为主诉。这些症状往往不被患者所重视，就医时也易被误认为胃炎或溃疡病。故中年患者如有下列情况，应给予进一步检查，以免漏诊：A.既往无胃病史，但近期出现原因不明的上腹不适或疼痛，经治疗无效;B.既往有胃溃疡病史，近期上腹痛的规律性改变，且程度日趋加重。如症状有所缓解，但短期内又有发作者，也应考虑胃癌的可能性，及时作进一步检查。(2)进展期胃癌：胃癌病变由小到大，由浅到深，由无转移至有转移是一个渐进性过程，因此早期，进展期乃至

13、晚期之间并无明显界限，不仅如此，各期之间症状常有很大交叉，有些患者病变已届进展期，但症状尚不明显，有些虽处早期但已有较突出的症状，也有些患者是以器官转移的症状或合并症的症状而就诊。根据国内资料的统计进展期胃癌常见的症状如下：食欲减退和消瘦：癌肿毒素的吸收，可使患者日益出现消瘦、乏力、贫血，营养不良的表现，往往是进行性加重，最后表现为恶病质。腹痛：当胃癌发展扩大，尤其在浸润穿透浆膜而侵犯胰腺或横结肠系膜时，可出现持续性剧烈疼痛，并向腰背部放射。极少数癌性溃疡穿孔的患者也可出现腹部剧痛和腹膜刺激征象。恶心呕吐：也是较常见的症状之一，早期即可发生。胃窦部癌也可出现幽门梗阻的症状。腹泻：可能与胃酸过低

14、有关，大便可呈糊状甚而可有五更泻。晚期胃癌累及结肠时常可引起腹泻，鲜血便等。咽下困难：癌肿长大后，可出现梗阻症状，贲门或胃底癌可引起下咽困难，胃窦癌引起幽门梗阻症状。呕血和黑便：癌肿表面形成溃疡时，则出现呕血和黑便。1/3胃癌患者经常有小量出血，多表现为大便潜血阳性，部分可出现间断性黑便，但也有以大量呕血而就诊者。2.体征早期胃癌可以无任何体征。或仅有上腹部压疼。中晚期胃癌多数上腹压痛明显。1/3患者腹部可触及肿块，质硬，表面不平滑，有触痛，尤其患胃窦部癌的消瘦患者更易发现肿块。至于转移灶如直肠前触及肿块、脐部肿块、锁骨上淋巴结肿大和腹水的出现，更是晚期胃癌的证据。上腹部肿块、直肠前隐窝肿物、

15、脐部肿块、左锁骨上淋巴结肿大，左腋下淋巴结肿大，腹水等常提示已有远处转移。并常因转移部位不同而出现相应体征，而使临床表现非常复杂。如肝转移可出现肝大，黄疸等，卵巢转移可发现卵巢肿大和大量腹水，肺部转移可有呼吸困难等。此外，胃癌伴癌综合征也可成为重要体征，如血栓性静脉炎、皮肌炎等。晚期患者可有发热，恶病质等。分期随着影像技术的发展，胃癌分期也更加准确。一项荟萃分析结果表明，超声内镜下胃癌原发肿瘤诊断的敏感度和特异度分别为 86%、91%；区域淋巴结转移诊断的敏感度和特异度分别为 69%、84%；超声内镜在诊断胃癌是否有粘膜侵犯有一定局限性。因此，目前英国指南主张其只用于胃食管交界处肿瘤和部分胃癌

16、的诊断。腹部 CT 在胃癌肝转移诊断的敏感度和特异度分别为 74%、99%，腹膜转移的敏感度和特异度分别为 33%、99%。近端食管或胃食管交界处胃癌患者建议做胸部 CT。近年来，PET-CT 检查越来越多的运用于胃癌的诊断。美国癌症联合会（AJCC）胃癌 TNM 分期(1)手术治疗胃癌诊断明确后，只要患者全身情况允许，又无明确远处转移，均应予以手术。 根治性胃次全切除:切除胃癌原发灶、转移的淋巴结和尽可能地切除受浸润的周围组织。 根治性全胃切除:做淋巴结的彻底清扫，可防止胃残端切除不彻底而复发，常同时将胰体尾和脾一并切除，但病死率高，只有在浸润型癌、有浆膜浸润或淋巴结转移的胃体癌、恶性程度高

17、且有深层淋巴结转移的患者方考虑行根治性全胃切除。 姑息性手术:包括原发灶的姑息性切除和不切除原发灶的各种短路手术2类。但只要无广泛转移、局部解剖条件许可，争取切除原发灶，以减少肿瘤出血、穿孔等严重并发症。(2)放射治疗不能手术的进展期胃癌可采用单纯放疗或放疗联合化疗，有一定的姑息治疗效果。未分化癌对放疗最敏感，其次为乳头状腺癌，管状腺癌、黏液腺癌及黏液细胞癌一般不敏感。(3)化学治疗可用于手术前、手术中及手术后的辅助治疗或晚期胃癌不能手术者，以氟尿嘧啶(5FU)和丝裂霉素(MMC)为首选，可全身化疗或动脉插管局部化疗。(4)免疫治疗非特异性免疫增强剂，以提高机体的免疫力。输注在体外被激活的免疫

18、活性细胞、各种淋巴因子及抗肿瘤抗体，以防止肿瘤的复发或使机体可耐受更大剂量的化学治疗。也可接种肿瘤免疫疫苗。 (5)内镜下治疗对早期胃癌，可行内镜下黏膜切除，对中晚期不宜手术者，可内下局部注射药物，无水酒精、化疗药及免疫制剂等，还可局部用激光等物理疗法，使肿瘤组织坏死。胃癌是威胁人类健康生存的严重疾病。由于肿瘤早期不伴转移，容易切除，可为患者获得较多的生存机会，因此对胃癌肿瘤早期诊断格外重视。肿瘤标志物具有无须定位、可以定量、无创伤、能动态监测、易普及和推广等优点，可作为临床检测肿瘤的首选方法1。肿瘤标志物又称肿瘤标记物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对

19、肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。肿瘤标志物的来源：肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物，如：异位的ACTH片段，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角质素片段抗原21-1（Cyfra21-1），多胺类物质。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物，如：VCA-IgA、EA-IgA。肿瘤标志物的用途：肿瘤的早期发现；肿瘤普查、筛查；肿瘤的诊断、鉴别诊断与

20、分期；肿瘤患者手术、化疗、放疗疗效监测；肿瘤复发的指标；肿瘤的预后判断；寻找不知来源的转移肿瘤的原发灶。胃癌的肿瘤标志物有以下几项：1.CA19-9是糖抗原的一种，增高多提示有胰腺炎、肝硬化、糖尿病、消化道肿瘤的可能。糖链抗原19-9升高见于：(1). 大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明显增高；(2). 肝胆系癌、胃癌、结直肠癌的CA 19-9水平也会升高；(3). 低浓度增高、一过性增高可见于慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等。2.胚抗原是大肠癌组织产生的一种糖蛋白，作为抗原可引起患者的免疫反应。此种抗原称为癌胚抗原（carcino-embryonic antigen CE

21、A），可广泛存在于内胚叶起源的消化系统癌，也存在于正常胚胎的消化管组织中，在正常人血清中也可有微量存在。 癌胚抗原是一个广谱性肿瘤标志物，它能向人们反映出多种肿瘤的存在，对大肠癌、乳腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后估计是一个较好的肿瘤标志物，但其特异性不强，灵敏度不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。3.CA72-4是一种由cc49和B72.3两株单抗识别的粘蛋白样的高分子量糖蛋白，分子量为220-400KD,正常人血清中含量6 U/mL为 临界值。良性胃病仅1%者升高，而胃癌升高者比例可达42.6%，如与CA19-9同时检测，阳性率可达56%。4.CA125是1983年由Bast等从上皮

22、性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白，来源于胚胎发育期体腔上皮，在正常卵巢组织中不存在，因此最常见于上皮性卵巢肿瘤（浆液性肿瘤）患者的血清中，其诊断的敏感性较高，但特异性较差。黏液性卵巢肿瘤中不存在。80%的卵巢上皮性肿瘤患者血清CA125升高，但近半数的早期病例并不升高，故不单独用于卵巢上皮性癌的早期诊断。90%患者血清CA125与病程进展有关，故多用于病情检测和疗效评估。95%的健康成年妇女CA125的水平40U/ml，若升高至正常值的2倍以上应引起重视。另外CA125也可见于结核性腹膜炎患者的血清检查中，且CA125水平呈数十倍升高，在卵巢癌术前应明确排除结核性腹膜

23、炎、盆腔炎可能。5.CA153是一种乳腺癌相关抗原，对乳腺癌的诊断和术后随访有一定的价值。乳腺癌常有CA153升高，在乳腺癌初期敏感性较低，约60%。转移性乳腺癌的阳性率可达80%。在欧洲，CA153常用来作为乳腺癌辅助诊断指标，也是用于术后随访，监测肿瘤复发，转移的指标。但是其他肿瘤 如肺癌，肾癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌等也可能有不同程度的升高。但是在这些肿瘤中CA153的意6.CA242是一种唾液酸化的糖类抗原，能被结肠癌细胞株经杂交瘤技术得到的一系列单克隆抗体之一CA242所识别，它是一种存在于多器官恶性肿瘤中呈粘蛋白类型的糖蛋白叫CanAg，即不能与LewisA型抗原反应，也不能

24、与唾液酸化的半乳糖苷反应。免疫化学研究已表明它不同于其他已知的肿瘤相关粘蛋白如：CA199、CA50、CA125、CA153等，健康人和良性疾病血清中含量较低。CA242是近年来应用于临床较新的一种肿瘤标志物，胰腺癌和结肠癌较好的肿瘤标志物。CA242是一种唾液酸化的鞘糖脂类抗原，几乎总是和CA50一起表达，但两者受不同的单克隆抗体识别。在临床上均被用于消化道恶性肿瘤尤其是胰腺癌、结直肠癌的诊断，与CA19-9、CA50相比，新一代的CA242在胰腺癌、胆囊癌和消化道癌中的灵敏度、特异性更高(CA50、CA19-9易受肝功能以及胆汁郁积的影响，在良性阻塞性黄疸以及肝实质性损害记疾病时常出现假阳

25、性)。7.检测甲胎蛋白的方法有好几种，放射免疫法测得的甲胎蛋白大于500微克/升、且持续4周者，或甲胎蛋白在200500微克/升、持续8周者，在排除其它引起甲胎蛋白增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，需再结合定位检查，如B超、CT、磁共振（MRI）和肝血管造影等即可作出诊断。不过，正常怀孕的妇女、少数肝炎和肝硬化、生殖腺恶性肿瘤等情况下甲胎蛋白也会升高，但升高的幅度不如肝癌那样高。肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在25200微克/升之间，一般在2 个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后甲胎蛋白也随之下降，血清甲胎蛋白浓度常与转氨酶

26、呈平行关系。如果甲胎蛋白浓度在 500 微克/升以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而甲胎蛋白上升，也应高度怀疑肝癌。8.铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白，正常人血清中含有少量铁蛋白，但不同的检测法有不同的正常值，一般正常均值男性约80130ug/L(80-130ng/ml)女性约3555ug/L(35-55ng/ml)，血清铁水平在妊娠期及急性贫血时降低，急慢性肝脏损害和肝癌时升高，国内报道肝癌患者阳性率高达90%。动植物体内广泛存在的一类贮存铁的蛋白。在哺乳类动物的肝和脾中含量最多。其外径约1214nm，空囊腔径长约6nm，外壳(即脱铁铁蛋白)由24个亚基组成，

27、每个亚基约含163个氨基酸残基，每个分子最多可结合4500个铁原子。分子量约为450kd。结合铁的铁蛋白是“溶”于水的，血浆铁蛋白的浓度与体内储存的铁成正比。9.CA50是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。正常血30ng/ml，原发性支气管肺癌的可能性非常高。各类非小细胞肺癌阳性检出率为70%85%。CYFRA21-1的血清浓度水平高低与肿瘤临床分期正相关，也可作为肺癌手术和放化疗后追踪早期复发的有效指标。CYFRA21-1的血清高浓度水平提示疾病处于进展期和预后不良。质量成功的标志是CYFRA21-1的血清浓度迅速下降，反之则表示病灶未完全清除。血清水平下降后又升高，则提示疾病复发。但是，CYFRA21-1阴性也不能排除存在肺癌的可能。CYFRA21-1对各型肺癌诊断的敏感性依次为：鳞癌腺癌大细胞癌小细胞癌。另外，CYFRA21-1对其他肿瘤,如侵袭性膀胱癌、头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤均有一定的阳性率。李雯河南