药物化学：第十三章 作用于kama-氨基丁酸能神经的药物20150505

1、第十三章 作用于-氨基丁酸能神经的药物,主 要 内 容,氨基丁酸能神经系统生理生化特征 拟-氨基丁酸药 GABA受体激动剂 GABA受体变构激动剂 减少GABA代谢和重吸收的药物 抗-氨基丁酸药,氨基丁酸能神经系统是重要的抑制性神经系统，-氨基丁酸(-aminobutanoic acid，GABA)为该神经系统的化学递质。-氨基丁酸能神经元变性、功能改变及其递质异常多与种精神疾病有关，包括癫痫、帕金森氏症、迟发性运动障碍、酒精依赖和睡眠障碍性疾病等,第一节 -氨基丁酸能神经系统的生理生化特征,正构结合位点,变构结合位点,内源性配体-氨基丁酸在亚单位与亚单位之间的位置与受体结合，造成受体构象改变

2、，使中央氯离子通道启开，该位点称为正构结合位点(orthosteric site) 受体上还存在一些结合位点，可使受体的构象改变能对内源性配体的作用产生影响，这些位点称为变构结合位点(allosteric site) GABAA受体主要分布于中枢神经元胞体部位，激活时氯离子通道开放，Cl-内流使膜超极化，产生抑制性突触后电位(IPSP)，抑制突触后神经元兴奋和神经信号传递,体内-氨基丁酸的生成及代谢,第二节 拟-氨基丁酸药,拟-氨基丁酸药物是一类能产生与GABA相似作用的药物。 按其作用机制的不同，可分为GABA受体激动剂、GABA受体变构激动剂以及能减少GABA代谢和重吸收的药物。 拟-氨基

3、丁酸药物具有镇静、催眠、镇痛和抗惊厥等作用，临床用途广泛,一、GABA受体激动剂,氨基丁酸是GABA受体的内源性激动剂，能适应各种受体的构象要求，为体内重要的抑制性神经递质。 GABA在中枢神经中与睡眠、疼痛、焦虑及认知和神经元的保护等密切相关。 GABA还作用于许多外周组织及器官中，包括肺、肝脏、肾脏、胃肠道、胰腺、膀胱及心血管等。 在生理条件下GABA以两性离子形式存在,普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物,作用较GABA强10倍， 苍蝇诱杀剂,用于老年人睡眠质量的改善,选择性GABAB受体激动剂 解除肌强直、痉挛状态的最有效药物，临床用于治疗脊髓源性运动神经元疾病如脊髓瘤、

4、脊髓空洞症、脊髓损伤、横贯性脊髓炎导致的随意肌痉挛,二、GABA转氨酶抑制剂和GABA重摄取抑制剂,加巴喷丁(Gabapentin)的分子结构可看作是在位插入环己基的GABA 作用在GABA转运体的位点上，抑制对GABA的重摄取，从而提高神经突触间隙的GABA水平而发挥作用。 脂溶性好，能透过血脑屏障，提高 脑内的-氨基丁酸浓度。临床用于 全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作， 也可用于治疗所有神经性疼痛疾病,二、GABA转氨酶抑制剂和GABA重摄取抑制剂,普瑞巴林(Pregabalin)是位引入异丙基的GABA 作用机制与加巴喷丁相似，临床用于治疗神经元性疼痛疾病，如糖尿病外周神经病变的神经痛和疱

5、疹后遗神经痛等。 也用于癫痫部分发作的辅助治疗， 还可用于焦虑症、社交恐怖症、 关节炎等,丙戊酸(Valproic Acid)是1963年Meunierz在筛选抗癫痫药物时，意外发现作为溶剂的丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用，进而研究和发展了一类具有脂肪羧酸结构的抗癫痫药物。 作用机制一般认为是通过抑制GABA转氨酶的活性，减少了GABA的降解代谢，同时还增加GABA的合成，从而提高脑内GABA的含量,三、GABA受体变构激动剂,作用在受体的变构结合位点上，使受体的改变能对内源性配体的作用产生影响的药物称为变构调节剂(Allosteric Regulators)，能促进或增强内源性配体的作用的称为

6、变构激动剂(Allosteric Agonists)。 苯二氮卓类，巴比妥类等,一）1,4-苯二氮卓类,苯二氮卓类药物,抗癫痫和抗焦虑及镇静作用与GABA系统有关 苯二氮卓类药物与GABAA受体上特异的苯二氮卓位点结合，增加GABA与受体的结合速率和减慢其离解速率，从而增加了氯离子通道的开放频率和开放时间，产生抗惊厥、抗焦虑、镇静催眠、中枢性松弛肌肉和失忆效应等药理作用。 镇静、抗惊厥耐受性、依赖性，焦虑症无耐受性,1,4-苯二氮卓类药物的结构类型,2. 苯二氮卓类药物的构效关系,1）A环上7位有吸电子基团增加活性 当7位引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，吸电子性越强，作用越强，其次序为

7、NO2BrCF3Cl。 （2）C环上2位取代基对活性的影响 C环取代也是产生作用的重要药效团之一，无苯取代的化合物没有镇静催眠活性。5位苯环的2位引入体积小的吸电子基团如F、Cl可使活性增强,2. 苯二氮卓类药物的构效关系,3）3位引入手性碳产生活性的差别 地西泮的代谢产物（ N-脱甲基，3位氧化）奥沙西泮(Oxazepam)具有活性，其作用强度与地西泮相同，而副作用则低于地西泮，现己成为临床常用药物。 奥沙西泮的3位羟基取代后产生了不对称碳原子，光学异构体的生物活性有差别，研究发现(+)-S-异构体体的作用比(-)-R-异构体强,4）生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 将苯二氮卓的苯环用生

8、物电子等排体如噻吩等杂环置换时，仍保留较好的生理活性。 当1位N上引入CH2CF3，2位上O被电子等排体S替代时，仍具活性,5）1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性并能提高对位点的亲和性 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，因此，该类药物不稳定、作用时间短。 在1,4-苯二氮卓的1，2位拼上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加,6）4，5位拼入含氧噁唑环增加药物的稳定性 4，5位双键是重要的药效团，双键饱和时可导致活性降低。为了减少4，5开环代谢，可在4，5位并入四氢噁唑环。前体药物。 卤噁唑仑的作用部位在大脑边缘系统，阻止

9、各种刺激向觉醒系统传导而诱发睡眠，对神经障碍造成的失眠效果最好,3. 苯二氮卓类药物的稳定性,4. 苯二氮卓类药物的代谢,苯二氮卓类药物在体内代谢主要在肝脏中进行。 体内代谢包括N-去甲基、C3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环,地西泮的代谢,二）非1,4-苯二氮卓类,佐匹克隆为吡咯环酮类化合物激动GABAA受体，增强GABA抑制作用。安眠作用,唑吡坦为咪唑并吡啶类化合物，自20世纪90年代以来欧美以其作为主要的镇静催眠药。它可选择性作用于苯二氮卓受体亚型BDZ1(1受体)，而对BDZ2(2受体)亲和力很差，对外周苯二氮卓受体亚型无亲和力，因而具有高度选择性,三）巴比妥类,

10、由于具有丙二酰互变异构及内酰胺内酰亚胺（Lactam-Lactim）互变异构，形成烯醇型呈酸性（pKa= 4.12），故称巴比妥酸。 巴比妥酸本身无治疗作用，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才出现活性。 不同的取代基，起效快慢和作用时间不同,巴比妥类药物分类,1. 巴比妥类药物的构效关系,巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程有关,1）酸性解离常数对药效的影响,巴比妥类药物以分子形式透过生物膜，要求解离度小。 巴比妥酸和5位单取代巴比妥具有较强的酸性，在生理pH7.4条件下，几乎全部电离，故口服

11、时不易被吸收，吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢，因此无镇静、催眠作用。 5,5-二取代巴比妥类药物，酸性减弱（pKa=7-8）在生理pH7.4条件下，具有相当比例的分子态药物，不仅可以口服吸收，也易透过血脑屏障进入大脑中枢，产生镇静、催眠作用,巴比妥类药物在pH7.4时解离状况,2）油水分配系数对药效的影响,巴比妥类药物有一定的亲脂性才能穿透血脑屏障，到达作用部位，发挥镇静、催眠作用。因此，药物必须有一个适当的油水分配系数。 人的中枢神经系统lgP约为2.0。巴比妥类药物的lgP约为1.8。 对巴比妥酸进行结构修饰，可改变药物的油水分配系数,巴比妥类药物的结构修饰,5位C上的修饰 N上的修

12、饰 2位碳上的O的修饰,5位C上的修饰,C5上必需有二个取代基，且其碳原子总数必须在49之间，使lgP保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。 当碳原子总数为4时，出现镇静催眠作用，78时作用最强，大于9时作用下降甚至出现惊厥,N上的修饰,若在5,5二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其结果不仅降低了解离度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物。 若在二个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,O上的修饰,若2位碳上的氧原子以其电子等排体硫取代，即为硫代巴比妥类，虽然解离度增加，但是脂溶性增加。 硫喷妥，起效快，作用时间短，属于超短时巴比妥类药物,巴比妥类药物的构效

13、关系,3） 代谢过程对药效的影响,巴比妥类药物的代谢方式主要是在肝脏的生物转化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脱烷基、2位脱硫、水解开环等。 代谢结果使药物脂溶性下降，在脑内的浓度降低，失去镇静催眠作用。 未经代谢的原形药物可自肾小管重吸收再发挥作用,5位取代基的氧化,5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。根据5位取代基氧化难易程度，作用时间不同,2位脱硫,硫巴比妥类,氮上脱烷基,氮上的脱烷基反应进行的比较缓慢，而有些脱烷基化产物排泄比较缓慢从而在治疗过程中产生蓄积作用,水解开环,2. 巴比妥类药物的稳定性,巴比妥类结构为环状酰脲，分子中双内酰亚胺结构，比酰胺更易水解。水解速度及产物取

14、决于溶液的pH及环境温度。 在中性和室温条件下水解较难发生，随pH和温度升高，水解反应加速。 巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置时，可水解生成酰脲类化合物，若加热可进一步水解并脱羧。 巴比妥类药物一般都作成粉针，临用前配制,四）其他类（自学,烷基酚类 氟烷类,第三节 抗-氨基丁酸药,抗-氨基丁酸药物能抵消GABA及拟-氨基丁酸药物的作用。 按其作用机制分为三类： 第一类是GABA受体拮抗剂 第二类是GABA受体变构拮抗剂 第三类是GABA受体变构位点反向激动剂 灭鼠药，杀虫剂,一、GABA受体拮抗剂,能竞争性地与GABAA受体结合，阻断GABAA受体-Cl-通道的开放，抑制-氨基丁酸介导的突触后电位，产生惊厥等作用。该化合物是研究-氨基丁酸能突触传递的重要工具药,荷包牡丹碱,二、苯二氮卓位点拮抗剂,与苯二氮卓位点有很强的亲和力，但对GABG受体几乎不产生影响，能阻断激动剂与该位点结合，拮抗其激动效应。 临床用于含苯二氮卓类药物介导的全身麻醉术后的唤醒及过量中毒的解毒,三、GABA受体