医学遗传学课件：生化与分子遗传学

1、人类疾病的生化与分子遗传学,医学遗传学系 周洁,重点： 血红蛋白病、地中海贫血、苯丙酮尿症的分子基础,分类,分子病：由于基因突变导致蛋白质分子质和（或）量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。 先天性代谢差错：由于基因突变造成催化机体代谢反应的某种酶的结构、功能和数量变化，从而引起机体代谢途径严重阻断的一类疾病,血红蛋白病,Dr. James B. Herrick,Dr. Ernest Edward Irons,Linus CarlPauling,定义,血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。,血红蛋白组成,类链,链 链,类链,链 链 链 链,血红蛋白出现规

2、律,人类血红蛋白种类,Hb Gower1（胚胎发育时期） Hb Gower2 （胚胎发育时期） Hb Portland （胚胎发育时期) HbF(胎儿期，孕8w-出生，成人0.5%) HbA（成人，97.5%） HbA2（成人，2%）,珠蛋白基因结构,珠蛋白基因的表达,转录 加工 翻译,血红蛋白病的分类,异常血红蛋白病 地中海贫血,异常血红蛋白病,镰状细胞贫血症 不稳定血红蛋白病 血红蛋白M病,镰状细胞贫血症,常染色体隐性遗传病 链第6位谷氨酸 缬氨酸 HBS 脱氧状态下聚合后红细胞镰变 纯合子 血管阻塞危象，严重融贫，脾大 杂合子 氧分压低时引起镰变,不稳定血红蛋白病,血红蛋白分子结构不稳定

3、 降解为单体，血红素脱落 珠蛋白链沉淀 形成不溶性的变性珠蛋白小体 红细胞膜失去可塑性 不易通过脾脏而被破坏，溶血 常染色体显性遗传,血红蛋白M病,高铁血红蛋白 发绀 常染色体显性遗传,氧亲和力改变的异常血红蛋白病,血红蛋白分子与氧亲和力增高或降低 携氧功能改变 红细胞增多或者氧饱和度下降,分子基础,单个碱基置换 错义突变 无义突变 终止密码突变,错义突变,由于单个碱基替换导致肽链中的氨基酸发生改变。 镰状细胞贫血 -珠蛋白第6密码子GAG突变为GTG 谷氨酸变为缬氨酸,无义突变,由于某一碱基被替换后，原来编码某一氨基酸的密码子变为终止密码子，从而造成肽链尚未全部合成就终止了翻译，形成无功能的

4、肽链。 Hb Mckees Rocks 链第145位UAU突变为终止密码子UAA。,终止密码突变,终止密码子上的某一碱基发生改变，形成一个编码氨基酸的密码子，使肽链合成过长，直到下一个终止密码子才停止翻译。 Hb Constant Spring 珠蛋白基因第142终止密码子TAA突变为CAA。,移码突变,由于基因中插入或丢失一个、两个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数），在读码时，由于原来的密码子移位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生改变，结果翻译出来的氨基酸序列也发生相应的改变。,整码突变,即密码子的缺失或插入，这种突变是在mRNA顺序上组成1个密码子的碱基同时缺失，或者插入了

5、1个或者多个密码子，导致其编码的肽链比正常的缺少或者增加了部分氨基酸。,不等交换,指编码2条不同肽链的基因在减数分裂时发生了错误联会和非同源性交换，形成两种不同的融合基因，2个基因各自融合了对方基因中部分顺序，而缺失了自身的一部分顺序。,地中海贫血,人类最常见的单基因遗传病 某种珠蛋白合成减少或缺失,地中海贫血,HB Barts 胎儿水肿综合征 血红蛋白H病 轻型地贫 静止型地贫,HB Barts 胎儿水肿综合征,16号染色体4个基因全部缺失或缺陷 （-/-） 不能合成HbF 相对过多链形成四聚体Hb Barts 氧亲和力过高，组织严重缺氧,血红蛋白H病,三个基因缺陷 （-/-）或者（-/ T

6、） 仅能合成少量链，链相对过多，形成HbH HbH不稳定易解体 溶血性贫血,轻型地贫,（-/ ）或者（ -/ -） 确实两个基因 轻度贫血,静止型地贫,（ -/ ） 仅缺失一个基因 无症状,地贫的分子基础,缺失突变 点突变,地中海贫血,珠蛋白基因簇的缺失或缺陷导致珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血 完全不能合成链 0地贫 能部分合成链 +地贫,重型地中海贫血,+地贫、 0地贫或 0地贫的纯合子，或者上述单倍体的双重杂合子 不能合成链或合成量少，故极少或者无HbA HbF增加 缺氧导致红细胞生成素大量分泌,地中海贫血面容 溶血性贫血,中间型地中海贫血,+地贫变异型的纯合子,轻型地中海贫血,

7、+地贫、 0地贫或 0地贫的杂合子,遗传性胎儿血红蛋白持续增多症,珠蛋白基因簇内某些DNA片段的缺失或点突变，导致和链合成受抑制，链合成明显增多,地中海贫血的分子基础,无功能mRNA突变型 mRNA加工障碍突变型 转录调控区突变 RNA裂解信号突变,无功能mRNA型,无义突变 移码突变,mRNA加工障碍突变型,内含子-外显子交界处剪接位点发生突变 内含子中发生突变,转录调控区突变,TATA box发生突变,RNA裂解信号突变,加帽加尾突变,血友病,分子基础,单碱基替换 缺失 插入 移码,胶原蛋白病,成骨不全症I型,常染色体显性遗传 表现最轻 蓝色巩膜 频发骨折、畸形 听力受损,成骨不全症II型,Ehlers-Danlos综合征,受体蛋白病,家族性高胆固醇血症 LDL受体基因突变引起LDL受体缺陷,膜转运载体蛋白病,肝豆状核变性 常隐性遗传，铜代谢异常 神经系统症状、肝脏病变症状 脑萎缩、沟回变身 角膜色素环 肝纤维化,酶蛋白病,遗传性酶缺陷引起的疾病，又称先天性代谢差错 酶活性降低或正常或增高,氨基酸代谢病,苯丙酮尿症 尿黑酸尿症 白化病,苯丙酮尿症,常染色体隐性遗传 苯丙氨酸羟化酶（PHA）基因突变 苯丙氨酸积累,尿黑酸尿症,常染色体隐性