免疫学：第九章 T细胞介导的细胞免疫应答

1、第十章 T细胞介导的细胞免疫应答,第1节 T细胞亚群,CD4 + 、CD8 +亚群 CD4+T细胞识别由1317个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身的MHC II类限制。CD8 + T细胞识别810个氨基酸组成的抗原肽，并受MHC I类限制。 按其抗原识别受体 ，分TCRT细胞和TCRT细胞,Th、Tc、Ts和TDTH细胞 Th细胞 根据所分泌的细胞因子不同，将其分为Th0、Th1和Th2亚型。 Tc细胞 Tc1细胞主要分泌IFN；Tc2细胞则主要分泌IL-4、IL-5和IL-10。,Ts细胞 Ts细胞是一类与TH细胞和Tc细胞性质不同的淋巴细胞。Ts细胞是美国学者Gershon于70年代在小鼠

2、体内证明它的存在。他是给小鼠经静脉注射大剂量抗原（羊红细胞）则小鼠呈现不应答状态即耐受状态。如果把这种耐受小鼠的淋巴细胞，注入正常同基因小鼠同素小鼠体内，可抑制其抗体产生。其后证明这种具有抑制作用的淋巴细胞是Thy-1+T细胞，Ts细胞。 TDTH迟发型超敏性T细胞，主要为CD4 + Th1,第2节 T细胞的抗原识别 T细胞的抗原识别： 初始 T细胞TCR与APC表面递呈的MHC-肽复合物结合。 T细胞识别抗原具有MHC限制性： CD4+ T细胞识别APC递呈的MHC II-肽复合物； CD8+ T细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物。,一.T细胞识别的抗原的种类 1. 由MHC I类分子

3、递呈的抗原，即存在于胞浆 （cytosol）内的抗原。 来源于： （1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原； （2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。,2. 由MHC II类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统 内的抗原。 来源于： （1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分 (如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原 成分。 （2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢 产物和其它可溶性蛋白质抗原。,二T细胞的抗原识别 （一）对 MHC I类分子递呈抗原的识别 - 内源性抗原的递呈过程： 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC I类分子结合成复合物，然后转送到细

4、胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程。,（二）对MHC II类分子递呈抗原的识 别 - 外源性抗原的递呈过程： 指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4 T细胞识别的过程。,注： A. Ii链：由三个亚单位组成，每个亚单位肽链的一部分非共价键结合于一个MHC II类分子的肽结合槽内，以阻止MHC II类分子与存在于内质网中的肽或部分折叠的蛋白结合。 B. CLIP（class II-associated invariant chain peptide）：Ii 链被切割后留下的与MHCII分子结合的短肽片段。,第3节 T细胞的发育与活化,是一个包括

5、接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。,T细胞的发育与TCR的多样性,1 ab-TCR 的多样性与抗原特异性,3 T细胞发育,表达Pre-TCR的双阴性细胞,“面临生死考验”的双阳性细胞,发育成熟的CD4和CD8单阳性细胞,胸腺细胞的阳性选择,胸腺细胞的阴性选择,T细胞在外周的进一步分化,阳性选择,阴性选择,一、T细胞在胸腺内的发育,早期阶段：早期T细胞不表达CD4和CD8分子，其表型为CD4-和CD8-，称为双阴性细胞，简称DN细胞。 TCR基因重排阶段：发育至后期的DN细胞开始TCR的链基因重排，同时表达CD4和CD8分子，其表型变成CD4+和CD8

6、+，称为双阳性细胞，简称DP细胞。DP细胞开始增殖，同时TCR的链发生基因重排，与链形成巨大的TCR库。 阳性与阴性选择阶段：DP细胞经过阳性和阴性选择，发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞。,T细胞发育的阳性选择,阳性选择：胸腺细胞发育成CD4+CD8+双阳性细胞(DP)后，能识别胸腺皮质细胞表面MHC-或MHC-分子的T细胞才能继续发育，称为阳性选择。 机制：如DP细胞的TCR能识别胸腺皮质细胞表面的MHC-或MHC-分子并与之高亲和力结合，被选择继续发育，否则凋亡。 意义:产生能识别自身MHC分子的T细胞,即形成抗原识别过程中的MHC限制性。,阳性选择的MHC限制性,阳性选择受MHC限制

7、 即被选择继续发育的DP细胞只能表达CD4或CD8的一种，成为单阳性细胞，简称为SP细胞。 TCR识别MHC-分子的DP细胞发育为CD8+细胞 TCR识别MHC-分子的DP细胞发育为CD4+细胞,T细胞发育的阴性选择,阴性选择：胸腺细胞发育成CD4+或CD8+的单阳性细胞(SP)后，能识别MHC-自身抗原肽复合物的T细胞发生凋亡而被清除，称为阴性选择。 机制：胸腺髓质的DC和M表达高水平的MHC-和MHC-类分子，并与自身抗原形成复合物，SP细胞的TCR如能识别MHC-自身抗原肽复合物，即发生凋亡，不识别自身抗原的SP细胞继续发育成熟。 意义：通过阴性选择清除自身反应性T细胞，获得自身耐受性。

8、,二. T细胞活化的信号刺激 1. T细胞活化的双信号刺激：至少需要二 个独立信号刺激，由APC提供。 信 号 T细胞 APC 第一信号： TCR和CD4 MHC-肽复合物 或CD8 第二信号： CD28 B7(B7.1、B7.2),2. T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用： 作用* T细胞 APC （1） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （2） CD40L(活化) CD40(活化) * （1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细 胞活化、增殖、分化成效应T细胞。 （2）传送活

9、化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增 殖。活化的APC表达B7分子增加。,3T细胞活化中IL-2的作用： T细胞 启动后进入G1期 分泌IL-2，表达IL-2R 自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。 注：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。实验证明，IL-2减少，T细胞就不能增殖。,三.T细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（signal transduction）： 将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。,第4节 T细胞介导的特异性免疫效应 介导特异性免疫效

10、应的T细胞：CD8CTL、 CD4Th1,一. CD8CTL介导的特异性免疫效应 主要效应功能：杀伤表达有同MHC I类分子结合的 特异性抗原的细胞。 1. 特异性细胞毒效应 在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用。 如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体。 靶细胞特点： (1) 寄生物在感染细胞内增殖， a. 不被所感染的细胞破坏； b. 不能接触细胞外的抗体。 (2) MHC I类分子表达下降。,CTL杀伤靶细胞机制（两种）： (1) 穿孔素依赖性机制 - 破坏细胞膜 CD8CTL特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞表 面)释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质： 穿孔素形成膜孔道 细胞死亡。 颗粒酶(

11、颗粒酶B) 进入靶细胞(通过膜孔道) 胱门蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 CAD 活化 降解DNA。 注：CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease,(2) 穿孔素非依赖性机制 -诱导细胞凋亡 FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合 Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合 caspases（caspase 8，caspases 3）的级联反应 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制) 降解DNA。 注:I-CAD - CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其 活性。,2. 分泌细胞因子的效应 效应 CD8 CTL合成分泌细胞

12、因子： (1) IFN - IFN能直接抑制病毒复制； 诱导MHC I类分子表达； 活化巨噬细胞等。 (2) TNF和TNF -协同IFN 活化巨噬细胞； 与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。,二.CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能(通过分泌的细胞因子 和表达的膜表面分子发挥)： 活化巨噬细胞 ； 介导迟发型超敏反应； 诱导活化B细胞产生调理性抗体。,1. 诱导巨噬细胞活化的作用 IFN + IFNrR CD40L + CD40 CD40分子和TNF受体表达增加，TNF分泌协同IFN 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用(如诱导NO和O2-离子产生)。 B7分子和MHC II分

13、子的表达增加。, 巨噬细胞活化 ,Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位： - 两种方式 A. 分泌IL-3和GM-CSF 刺激骨髓内新单核细胞的产生； B. 分泌TNF和TNF 改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达,分泌MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。,2.导致炎症反应 介导迟发型超敏反应(即IV型超 敏反应)： 是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。 特点： （1）参与的效应T细胞 - CD4Th1(主要)和 CD8CTL细胞； （2）以单个核细胞侵润为主要的炎症反应； （3）发生较慢，常需2472小时； （4）无抗体和补体参与。,发生

14、机制： - 两个阶段 第一阶段：局部抗原递呈细胞摄取、加工处理和递 呈抗原给T细胞； 第二阶段：效应Th1细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反应。,分泌的细胞因子及诱导炎症作用： （1）IL-3和GM-GSF 单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加； （2）TNF和TNF 血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出； （3）MCP-1 单核细胞到达抗原部位； （4）IFN-和TNF 巨噬细胞活化释放细胞因子 ( 如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF) 加重炎症反应，扩大免疫应答效应； （5）FasL （Th1细胞）+ Fas（靶细胞

15、） 诱导靶细胞凋亡。,临床常见迟发型超敏反应疾病： （1）传染性迟发型超敏反应性疾病：如结核、麻 风及某些原虫感染等。 结核杆菌 侵入巨噬细胞 巨噬细胞活 化 细菌被杀死； 细菌抵抗杀伤 形成肉芽肿。 肉芽肿中心：由巨噬细胞融合形成的巨细胞 构成，在缺氧和巨噬细胞的细 胞毒作用下，可形成干酪样坏 死。,（2）接触性皮炎 半抗原（小分子）+ 蛋白质（体内） 朗格汉斯细胞摄取、处理、递呈 Th1细胞 炎症反应。,3.辅助B细胞产生调理抗体 CD4Th1细胞 IFN-和IL-2B细胞 调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+ 靶细胞 结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞) 破坏、清除靶抗原。,本章提要 1CD4+T细胞（炎性T细胞）的形成及其介导的炎 性反应或迟发型超敏反应。 2CD8致敏Tc细