可治性罕见病—丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症

1、可治性罕见病丙酮酸脱氢酶E1-缺乏症一、疾病概述丙酮酸脱氢酶缺乏症是一系列的较为常见的神经系统退行性病变，并伴随线粒体代谢异常的疾病，也是儿童高乳酸血症最常见的病因之一。其中，丙酮酸脱氢酶E1 -a缺乏症( pyruvate dehydrogenaseEl -a deficiency)是由于丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex，PDH complex)中E1 -a亚基的缺陷造成的。编码El-亚基的PDHA1基因位于Xp22.1上1。该病呈X染色体连锁显性遗传，其临床表现和生化缺陷存在较大的异质性。该病尚无明确的发病率和患病率报道，多为散发病例，男女发

2、病率大致相等。 PDH复合物是细胞核基因编码的线粒体基质多酶系统，催化依赖硫胺素的丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A，将糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来，在线粒体能量代谢中起重要作用。PDH复合物缺乏导致丙酮酸代谢障碍，造成乳酸堆积和能量生成不足，引起神经系统结构和功能异常。该复合物包括3种酶：丙酮酸脱氢酶(E1酶)、二氢硫辛酰胺乙酰转移酶(E2酶)、二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3酶)。E1酶的作用是移除丙酮酸上的羧基，并把乙酰基转给E2酶。El酶的a亚基是其活性部位，并且参与组成PDH复合物的核心结构。El-a亚基的缺陷可造成ATP生成减少和丙酮酸盐堆积，PDHA1基因突变是PDH复合物缺乏最常见

3、的病因。ATP缺乏导致的能量供应不足对脑组织影响较大。丙酮酸盐堆积可导致丙酮酸盐、丙氨酸、乳酸之间的平衡被打破，最终引起乳酸酸中毒。ATP缺乏常引起肌张力低下、肌无力或运动不耐受等2。二、临床特征 PDH复合物缺乏症患者的临床表现呈高度的异质性，发病年龄可从胎儿期至成人各年龄阶段，症状可从新生儿期的致死性乳酸酸中毒，到慢性神经功能异常伴大脑发育不全。本病一般在婴儿期和儿童早期发病，临床表现较复杂，主要累及代谢和神经系统。可有胼胝体发育不良、婴儿痉挛、Leigh病、复发性共济失调、慢性神经病变等。病情轻重及存活时间的长短取决于乳酸酸中毒的严重程度。患儿残存的酶活性越低，临床症状出现越早，血乳酸越

4、高，死亡越早3。 男性患者可归纳为3类表型：一种是严重的新生儿高乳酸血症和大脑发育不全（如胼胝体发育不全）；最多见的是在新生儿或儿童期起病，起病早期表现为呼吸不规则、间歇性无力或共济失调伴腱反射消失，逐渐进展至中到重度的运动发育迟缓，间歇性双下肢肌张力障碍，最终发展为Leigh综合征；第3种较少见，病程初期症状较轻，在进食富含碳水化合物饮食后出现阵发性共济失调，病程缓慢进展成Leigh综合征。 女性患者的临床表型相似，但严重程度不同。多数有癫痫发作，可不伴严重的新生儿乳酸酸中毒，早期常被诊断为婴幼儿痉挛或严重肌阵挛癫痫。可伴特殊面容（小头、前额突出、鼻梁宽、朝天鼻、鼻孔大、长人中、低位耳、手指

5、短、四肢近端短及肛门前移等）可有中到重度精神发育迟缓、四肢痉挛和脑瘫等临床表现4。 具体临床表现如下： (1)低出生体重。 (2)约35%患儿表现为特殊面容：包括小头畸形，前额隆起，人中较长，上睑下垂，眼球运动障碍，鼻梁宽、朝天鼻、鼻孔外展。 (3)神经系统表现：肌无力，嗜睡，精神运动发育迟缓，癫痫，间歇出现的共济失调，手足徐动症，肌张力异常，脑萎缩，基底核、脑干、大脑半球囊性病变，胼胝体发育不全，脑搴扩张，MRS可提示中枢神经系统乳酸含量升高5。 (4)代谢异常：表现出不同程度的乳酸酸中毒。 (5)实验室特征：血液中丙酮酸、乳酸含量增加，脑脊液中丙酮酸、乳酸含量增加。三、诊断 本病由于缺乏特

6、征性的临床症状与体征，诊断困难，对于原因不明的乳酸酸中毒、Leigh病、共济失调、肌无力患着，应注意考虑出现本病的可能。 基因检测发现致病突变是本病确诊的可靠方法，并可为家庭遗传咨询提供依据。PDHA1基因突变无明显的热点突变位点。丙酮酸脱氢酶酶活性测定：测定皮肤成纤维细胞、成淋巴细胞、肌肉组织或脑组织酶活性。四、治疗 早期诊断对该病的支持治疗有较大的帮助。如果不进行干预则大部分患儿预后较差，多在儿童期死亡。 (1)生酮饮食是必需的治疗方案，已被纳入治疗规范。大部分患者给予生酮饮食，可以降低血乳酸水平，改善临床症状，延长存活时间。生酮饮食的特点是脂肪含量高，碳水化合物含量低，可减少乳酸的产生6

7、。 (2)大剂量(5002000 mg/d)维生索B1（硫胺素）补充治疗对部分患者有效。维生素B1是PDH复合物的辅酶之一，补充维生素B1可增加焦磷酸硫胺素水平，提高PDH复合物活性。 (3)左旋肉碱、硫辛酸有助于改善线粒体功能及神经系统症状。 (4)合并有高氨血症的患者可用苯甲酸钠治疗7。五、典型病例 患儿，男，3岁11个月。因“感冒”症状明显，伴气促，至当地医院治疗，无抽搐，无吐泻等其他不适，检查血气示pH 7.53，乳酸偏高，HC03-偏低，后转至我院治疗。G2P2足月顺产，出生体重3050 g，有官肉窘迫史，母亲怀孕期间有先兆子痫病史，13月龄喊人，14月龄可独走。查体：稍气促，无发绀，两肺呼吸音粗。肌酶、肝肾功能无明显异常，胸片和头颅CT平扫无明显异常。临床诊断：代谢性酸中毒，乳酸性酸中毒。本例针对全外显子组的测序检测发现PDHA1基因的半合突变(NM_000284.3：c.1159_1162dupAAGT)。该位点是人类基因突变数据库