急性冠脉综合症抗血小板药物概述

1、急性冠脉综合症抗血小板药物概述2014-10-17 16:02来源：丁香园作者：zhouxinbin字体大小-|+十几年来，阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗一直是急性冠脉综合症（acute coronary syndrome ,ACS）的治疗基础。FDA 分别在 2009 和 2011 年批准了新型的口服 P2Y12 受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。相比于氯吡格雷，上述药物起效更快，作用更强，预测性更好，从而更好改善 ACS 患者临床结局，但其出血风险也相应增加。然而，尽管已经使用阿司匹林和 P2Y12 受体拮抗剂，部分患者仍出现不良出血事件。原因是血小板激活还存在其他通路，如由

2、凝血酶激活的蛋白酶活化受体 1（PAR-1）血小板激活通路。新兴的抗血小板药物如静脉 P2Y12 拮抗剂、口服 PAR-1 拮抗剂和血栓素受体抑制剂。为此，来自佛罗里达大学医学院 Francesco Franchi 和 Dominick J. Angiolillo 博士综述了上述新型抗血小板药物，包括新近通过审批的药物，目前处于临床研发阶段的新兴合成物。同时也述及了 ACS 患者抗血小板治疗相关的概念演变，并对未来提出展望。文章在线发表于 10 月 7 日的 Nat Rev Cardiol 杂志，现将全文要点编译如下，与读者分享。前言由动脉粥样斑块破裂或侵蚀引起的动脉血栓形成是造成急性冠脉综合

3、症的主要病因。因此介导血栓形成的多条血小板信号通路是潜在的治疗靶点。目前主要有三类抗血小板药物获得批准用于临床治疗 ACS 或其二级预防，分别是口服环氧化酶 -1（COX-1）抑制剂、口服 P2Y12 受体抑制剂以及 GP IIb/IIIa 抑制剂。虽然目前阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法确实能使患者获益，但仍有相当一部分患者出现不良血栓事件。可能源于氯吡格雷抗血小板效应的个体间差异性。接受氯吡格雷治疗后血小板高反应性患者，其动脉血栓形成复发风险也相应增加。并且即使 COX-1 和 P2Y12 受体得到充分抑制，血小板仍可由其他通路激活促使血栓形成，这也促进了新型抗血小板制剂的研发。阿司

4、匹林阿司匹林不可逆性抑制 COX-1，阻断血栓素 A2 （TXA2）形成，并且抑制 G 蛋白偶联的 TXA2 受体和血栓素前列腺素受体（TP）介导的血小板激活。一系列研究均已表明，阿司匹林治疗能明显减少 ACS 患者心血管事件发生率。其最佳获益剂量为 75100mg，进一步增加剂量未能使获益增加。相反的，阿司匹林治疗患者出血风险呈剂量依赖性增加，特别是上消化道的出血。考虑到阿司匹林仅特异性抑制 COX-1，其不能有效抑制由其他因素引起的血小板激活及血栓形成，如二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶。GPIIb/IIIa 抑制剂静注的 GP IIb/IIIa 抑制剂（阿昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班）可通过

5、与纤维蛋白原及血管性血友病因子（vWF）竞争 GP IIb/IIIa 受体，从而阻断血小板聚集的最后通路。这类药物起效快而持久，并能减少接受 PCI 术 ACS 患者的缺血事件而改善其预后。虽然大部分试验中对照组均采用的是噻氯匹啶或者氯吡格雷，而并未使用新型 P2Y12 受体抑制剂。因此静脉注射 GP IIb/IIIa 抑制剂用于接受 PCI 术的高危 ACS 患者是合理的选择。但因其较高的出血并发症发生率以及更加安全的替代药物不断出现而致临床使用受限。虽然口服的 GP IIb/IIIa 受体抑制剂可用于长期治疗，但也因其死亡率较高而进入临床使用。P2Y12 受体拮抗剂在 ADP 诱导下，G

6、蛋白偶联嘌呤受体 P2Y12 能增强并维持血小板的激活状态。以一种 P2Y12 受体拮抗剂和阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）是 ACS 患者急性期及长期预防缺血事件的推荐方案。在阿司匹林基础上加用 P2Y12 抑制剂能较单一药物更显著地降低血小板反应性。一系列旨在研究冠脉支架置入患者最佳抗血栓方案的临床研究均已评估证实了 DAPT 的这一协同效应。值得注意的是，DAPT 针对的是 TXA2 和 ADP 介导的血小板激活，对于其他通路如凝血酶通过 PAR 介导的血小板激活则没有作用。表 1 不同 P2Y12 受体抑制剂的药理特性a 虽然大多数替格瑞洛介导的抗血小板作用是直接起效的，约

7、 30-40% 作用源于其活性代谢产物（ARCXX）；b 取决于临床环境。噻氯匹啶和氯吡格雷噻氯匹啶是第一个经 FDA 批准的 P2Y12 受体抑制剂，是第一代噻吩并吡啶类药物。然而该药物副作用发生率较高，包括危及生命的血液异常等。氯吡格雷为第二代噻吩并吡啶类药物，且安全性优于噻氯匹定。氯吡格雷目前是最广泛使用的 P2Y12 受体抑制剂，且是该类药物中唯一一个推荐用于接受 PCI 术的稳定型冠心病患者及溶栓治疗后的 STEMI 患者。如前所述，氯吡格雷治疗后的血小板高反应性，使得 DAPT 治疗后仍有不少患者出现复发性血栓事件。可能部分源于作用存在其较高的个体间异质性。该异质性可能来源于临床因

8、素（吸收障碍、药物间反应、ACS、糖尿病、肥胖、慢性肾病）、基因变异如 CYP 多态性以及细胞因素（血小板更新加速、CYP3A4 代谢活性下降或 P2Y12 通路上调）。药效学研究证实，约 30-40% 患者接受氯吡格雷治疗后仍保持高血小板反应性，导致其预后不佳。且大型临床试验发现，增加该类患者氯吡格雷剂量并未使患者获益更多。普拉格雷普拉格雷为第三代噻吩并吡啶类药物，作为口服的前体药物，需要经包含肝 CYP 酶在内的氧化过程产生其活性代谢产物才能发挥作用。虽然普拉格雷与氯吡格雷活性代谢产物在体外与 P2Y12 受体亲和力相同，但普拉格雷的代谢转化效率更高，致使其在体内更有效。故相比于氯吡格雷，

9、上述药理学特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更强及个体间反应变异性更小。TRITONTIMI 38 试验研究了普拉格雷有效性，其共纳入 13608 例行 PCI 的 ACS 患者，并随机给予阿司匹林加普拉格雷，或阿司匹林加氯吡格雷治疗。平均随访 14.5 个月结果显示，相比于合用氯吡格雷，合用普拉格雷显著降低患者主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心梗或卒中）发生率（9.9% vs 12.1%，HR0.81）。其中非致死性心梗发生率下降最为显著。尽管普拉格雷组相应出血并发症发生率也显著增加，但其净获益仍优于氯吡格雷，特别是那些 STEMI、糖尿病及血栓复发患者。同时普拉格雷治疗的临床结局

10、也未受到 CYP 多态性及质子泵抑制剂的影响。相比之下，普拉格雷对于75 岁老年人及体重 80%）且静脉注射几分钟后便可达到血药稳态浓度。坎格雷洛的药代动力学过程呈线性，使得其血药水平可预测及药效作用稳定。其较短（3-5 分钟）的半衰期使得其失效较快，停药后 30-60 分钟血小板聚集便可回到基线状态。两个大型临床试验 CHAMPION-PCI、 CHAMPION-PLATFORM1 评估了坎格雷洛对于接受 PCI 患者作用。但两者因自身缺陷及未显示出获益而提前终止了。CHAMPION PHOENIX 试验，评估了在 DAPT 基础上加用坎格雷洛能否减少接受 PCI 患者（稳定型心绞痛、NST

11、E-ACS 或 STEMI）的 PCI 相关缺血并发症发生率。结果显示 DAPT 基础上加用坎格雷洛能显著减少主要有效终点事件（48 小时全因死亡、心梗、缺血导致的血运重建以及支架血栓形成）发生率（4.7% vs. 5.9%）。并且坎格雷洛组患者的次要有效终点（48 小时支架血栓形成）风险也显著下降。同时该药并未增加 48 小时严重出血事件发生率。坎格雷洛目前尚处全球药监机构的评估中，未进入临床使用。未来对于未口服 P2Y12 受体抑制剂预处理的 PCI 患者、ACS 患者或 DAPT 治疗的手术患者以及需要给予 P2Y12 受体阻滞剂但不能口服给药的患者，坎格雷洛静脉注射可能为其更好的治疗选

12、择。伊诺格雷伊诺格雷为直接作用的可逆性 P2Y12 受体抑制剂，能高度抑制血小板活性，起效和失效均较快。可同时口服和静脉注射是其显著特点。INNOVATE-PCI 试验评估了不同剂量伊诺格雷在 652 例择期 PCI 患者中的安全性、有效性及耐受性，并与氯吡格雷比较。结果显示，伊诺格雷抑制血小板作用显著优于氯吡格雷，且其 TIMI 大出血和轻微出血发生率并未显著增加。但伊诺格雷组患者肝酶水平升高及呼吸困难发生率更高。但目前无进行中或计划进行的伊诺格雷相关三期临床试验。表 2 新型 P2Y12 受体抑制剂主要进行中的三期临床试验PAR-1 拮抗剂目前已知 4 类不同的 G 蛋白偶联 PAR 受体

13、。人类血小板表达 PAR-1 和 PAR-4。PAR-1 在低凝血酶浓度下介导血小板激活，而 PAR-4 则需要高浓度凝血酶诱导。重要的是，PAR-1 介导形成富血小板的阻塞性血栓，但不能形成最初单层的血小板黏附，因此其可能与病理性血栓形成有关，而不是一种保护性止血反反应。目前已开发的 PAR-1 拮抗剂共 5 种，其中仅 2 种（口服制剂 atopaxar 和 vorapaxar）进入临床二期和三期试验。Atopaxar临床前研究表明 atopaxar 展现出强有力的血小板一直作用，而不会同时增加出血时间。J-LANCELOT 试验、LANCELOT-ACS 试验及 LANCELOT-CAD

14、 三项试验结果表明，在 ACS 或高危冠心病患者中，Atopaxar 安全性较高，一定程度上减少不良缺血事件发生率，但无统计学显著性。但上述试验一致表明，Atopaxar 使用后出现校正 QT 间期延长及肝功能异常。目前其三期临床试验正在进行。VorapaxarVorapaxar 为选择性强效 PAR-1 抑制剂，能阻断凝血酶介导的血小板激活，但不会干扰凝血酶介导的纤维蛋白原裂解。Vorapaxar 吸收迅速，生物利用度高，其半衰期约为 311 小时，且在肝脏经 CYP3A4 代谢。两项大型三期临床试验 TRACER 和 TRA2P-TIMI50 对该药物进行了研究。TRACER 试验比较了在

15、标准抗血小板治疗下加用 Vorapaxar 的安全性及有效性。随访 2 年结果显示，Vorapaxar 降低患者主要有效性复合终点事件（心血管死亡、心梗、卒中、复发性缺血再住院或紧急冠脉血运重建）发生率，但与安慰剂组相比无显著性差异。同时其出血事件发生率显著增加。另一 TRA2P-TIMI50 试验评估了 Vorapaxar 在已知动脉粥样硬化血栓形成疾病患者的缺血事件二级预防中的作用。平均随访 30 个月发现，Vorapaxar 显著减少主要终点事件（心血管死亡、心梗或卒中）发生率（9.3%vs.10.5%）。但与安慰剂组相比，其中重度出血及颅内出血事件发生率也显著增加，削弱了该药预防缺血事

16、件的获益。FDA 于今年 5 月批准了 Vorapaxar 的临床应用，推荐剂量为 2.5mg 每日一次。用于伴有心梗病史或周围动脉疾病患者血栓性心血管事件的预防，但必须在标准抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷或两者联用）基础上使用，因目前尚无证据支持单用 Vorapaxar 治疗。该药禁用于伴有卒中病史、短暂脑缺血发作、颅内出血及活动性病理性患者。表 3 新型抗血小板制剂已完成的主要三期临床试验血栓素受体拮抗剂尽管血栓素 A2 是血栓素（TP）受体介导的血小板激活通路的主要激动剂，其他的类花生酸类物质，如异前列腺素、内过氧化物等也是 TP 受体重要的激动剂，他们无需 COX 酶的作用。虽然阿司

17、匹林治疗后阻断血栓素 A2 生成，但患者仍不断有缺血事件发生。有研究者认为 TP 受体拮抗剂能比 COX-1 抑制剂带来更多的获益，而且很多 TP 拮抗剂同时也有抑制血栓素 A2 合成的作用。目前 TP 受体拮抗剂包括达曲班、磺曲苯和特鲁曲班，血栓素 A2 合成酶和 TP 受体双联抑制剂包括 EV-077、吡考他胺及利多格雷。但目前 TP 受体拮抗剂的先关临床试验结果令人失望。唯一一个在 ACS 患者中试验的药物，利多格雷用于急性心肌梗死患者的获益也未优于阿司匹林。特鲁曲班和吡考他胺也未被证实优于阿司匹林。值得关注的是 EV-077 在健康志愿者及糖尿病患者中显示出强有力的血小板抑制作用，但目

18、前尚处二期开发，未开展该药的相关临床试验。其他新型抗血小板制剂目前试验中的其他针对血小板聚集信号通路多个靶点的新型药物，包括 P2Y12 受体拮抗剂 MRS2179、 MRS2500；口服 GP IIb/IIIa 抑制剂 MNS、RUC-1；血小板胶原受体抑制剂，如 GPVI 拮抗剂 kistomin、 revacept，GPIb 拮抗剂 6B4Fab 单克隆抗体；一氧化氮供体 LA846、LA419；前列腺素 E 受体 3 拮抗剂 DG-041；血清素受体抑制剂 APD791；磷脂酰肌醇 3- 激酶抑制剂 TGX-221 等。图 2 现有和新型抗血小板药物在血小板激活通路中的作用点未来展望不

19、断累积的有关抗血小板药物优势及限制的临床证据，以及新型药物和治疗技术的不断出现，势必会改变这类患者抗血栓的治疗方案。选择不同 P2Y12 受体抑制剂过去十几年，以阿司匹林和氯吡格雷为基础的 DAPT 一直是 ACS 患者抗血栓治疗的基础。尽管如此，新型的 P2Y12 受体抑制剂作用更快、更强及更以预测，其临床结局也优于使用氯吡格雷的 DAPT 疗法。但这些新型药物出血风险相对较高。阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛的 DAPT 应该成为 ACS 患者治疗方案之一。但由于目前尚缺乏两者直接比较的证据，选择哪一种药物需要根据禁忌症及患者的特点决定。考虑到替格瑞洛需要每日服用两次，服药依从性差的患者可能

20、非首选。但替格瑞洛的可逆性特点使得其失效较快、术前洗脱期较短及术中潜在出血风险较小，这些特点使得其对于血小板更新较快患者，理论上效果优于其他不可逆的 PY12 受体抑制剂。虽然普拉格雷及替格瑞洛对于高风险的 ACS 患者十分关键，但不少药效学研究者认为，对于 STEMI 患者，仍需要比目前可用药物起效更快、作用更强的抗血小板治疗。抗血小板药物预处理目前指南中 I 类推荐对于 NSTE-ACS 患者，入院后应尽快给予氯吡格雷或替格瑞洛负荷剂量预处理治疗。然而支持氯吡格雷预处理治疗的先关临床证据有限且存在争议，而替格瑞洛预处理治疗的获益也未明确证实，因 PLATO 试验中所有患者均接受预处理治疗。

21、同时另一研究 ACCOAST 试验显示普拉格雷预处理并未使患者获益，且会增加出血风险。患者若需要接受 CABG 手术，抗血小板药物预处理治疗可能会增加其出血风险，因该类患者需要 5-7 天的药物洗脱期。早期强效的血小板抑制治疗似乎只能减少 STEMI 患者死亡率，因一项大型 meta 分析显示，对于接受 PCI 治疗的 STEMI 患者，氯吡格雷预处理可降低其死亡率达 50%。因此普拉格雷、替格瑞洛或氯吡格雷负荷剂量预处理被推荐用于行直接 PCI 的 STEMI 患者。但上述数据仅来源于氯吡格雷，新型的 P2Y12 受体抑制剂能否降低这类患者死亡率仍待明确。因此 ATLANTIC 试验研究了替

22、格瑞洛负荷量预处理对于该类患者的作用，结果显示院前使用替格瑞洛未能降低主要终点事件发生率，但其主要出血事件发生率未明显增加，提示对于急性 STEMI 患者，替格瑞洛预处理是安全的，但未改善患者 PCI 术前的冠脉再灌注。双联抗血小板持续时间现行的指南推荐在 ACS 出现后 DAPT 应持续治疗 12 个月，不论接受了何种治疗方案（介入或非介入）、血运重建方式（经皮或手术）及支架类型（裸金属或药物洗脱）。迄今为止，延长 DAPT 治疗超过 12 个月的最佳证据来源于 CHARISMA 试验的回顾性分析，其结果显示阿司匹林联合氯吡格雷的 DAPT 治疗 48 个月获益由于单用阿司匹林。目前正在进行

23、的 PEGASUS-TIMI54 试验，将评估阿司匹林基础上加用替格瑞洛，并延长治疗时间（12-24 个月）是否能减少心梗病史患者的主要不良心血管事件发生率。并且这一试验还将重点评估替格瑞洛对于 ACS 患者二级预防的长期（1-3 年）有效性。这也与目前大多数旨在研究不同支架置入后 DAPT 最佳治疗时间的试验不同。这些试验往往旨在缩短 DAPT 时间以减少出血风险，特别是应用了新一代更安全的药物洗脱支架。对此，相关试验结果也显示了，置入新一代依维莫司或佐他莫司洗脱支架的患者，3-6 个月的 DAPT 治疗是安全的。但是这些试验并非特异性针对 ACS 患者，因此阐释力度有限。正在进行中的 IS

24、AR-SAFE 和 DAPT 试验纳入了 ACS 患者，将有助于进一步阐释该问题。停用阿司匹林由于新型 P2Y12 受体抑制剂有抗血小板作用强效而全面，新观点认为急性期后应停用阿司匹林，而继续使用普拉格雷或替格瑞洛单药治疗。CAPRIE 试验最早验证了 P2Y12 受体抑制剂单药治疗用于二级预防效果，结果表明单用氯吡格雷治疗减少缺血事件作用优于单用阿司匹林。氯吡格雷这一作用可能源于经嘌呤及非嘌呤途径强大的血小板抑制作用。相似的，替格瑞洛和普拉格雷也能同时有效抑制 ADP-P2Y12 依赖性及血栓素 A2 依赖性血小板聚集通路。并且阿司匹林联联用强效的 P2Y12 受体抑制剂，其血小板抑制作用并

25、不强于单用 P2Y12 受体抑制剂，这也导致了对于普拉格雷或替格瑞洛是否有必要联用阿司匹林的质疑。正在进行中的 GLOBAL LEADERS 试验有望解答上述疑问。个体化的抗血小板治疗利用遗传学研究和血小板功能检测数据来制定适合患者最佳的抗血小板治疗策略似乎独具吸引力，特别是这些检测其本身也可以作为风险预测标志。但是该领域的最近的三个大型随机试验并未显示出该治疗策略的获益。尽管这些试验存在着不少局限性，如不同患者群体、治疗策略、采样时间及不同定义高血小板反应性的截断值等。血小板功能检测可能有助于鉴别哪些 ACS 患者对氯吡格雷有最佳的反应性，避免其使用其他更昂贵的新型 P2Y12 受体抑制剂。进行中的 T