预防医学：职业环境与健康 （农药中毒）

1、农药中毒,Pesticides poisoning,2018年5月,授课内容,(一) 概述(分类、管理、中毒的预防) Overviews (Classification, Regulation, Prevention) (二) 有机磷酸酯类 Organophosphorus pesticide (三) 拟除虫菊酯 Pyrethroids (四) 氨基甲酸酯类 Carbamate pesticide (五) 百草枯 Paraqut (自学),本次课要求,掌握：农药中毒的预防，有机磷酸酯类农药中毒的 机理、表现、诊断和处理 熟悉：拟除虫菊酯类农药中毒的毒理、表现和诊断 处理，氨基甲酸酯类农药中毒的

2、毒理、表现 和诊断处理 了解：有机磷酸酯类农药的理化特性，百草枯中毒,4,农药 (Pesticides),定义：指用于防止、控制或消灭一切虫害的化学物质或化合物(WHO/IPCS).(substances that are meant to controlpestsor weeds) 用途：杀灭或控制病虫害、鼠类和软体动物；调节植物、昆虫生长、防腐、保鲜等。,(一) 概述 Overviews,Definition of Pesticides 农药管理条例：用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种物质

3、或者几种物质的混合物及其制剂。,6,我国农药生产和使用现状 Current Situation of Pesticide Production and Use in China,1. 年使用量: 80-100 万吨, 居世界首位 2. 经济利益: 粮食增产7% 3. 农药生产结构不合理: 杀虫剂占70%; 有机磷类占 70%; 有机磷类中高毒杀虫剂占70%. 发达国家使用除草剂(Herbicides)较多,发展中国家以杀虫剂(Insecticides)的应用占首位,7,农药中毒情况 Situation of Pesticide poisoning,中毒人数 生产性中毒 死亡率 农药种类为主 时

4、间 报告地区 5882 604 10.2% 有机磷类 97-03 杭州市 19547 3203 9.8% 有机磷类 97-02 浙江省,据WTO估计全球每年发生农药中毒超过300万人，其中死亡约2万人，主要在发展中国家。 20世纪80年代期间，我国每年急性农药中毒人数超过10万人，其中生活性中毒人数较生产性中毒人数高45倍，以有机磷杀虫剂居多。20世纪90年代以来，急性中毒人数虽略有下降，但病死率仍高达12% 。,1.农药分类 Classification,按照用途分： 杀虫剂(Insecticides) 杀菌剂(fungicides) 除草剂(herbicides) 植物生长调节剂(grow

5、th regulators) 杀鼠剂(rodenticides),1.农药分类 Classification,按照作用方式分： 触杀剂 (Contact Poison) 胃毒剂 (Stomach Poison) 熏蒸剂毒剂 (Fumigant Poison) 内吸毒剂 (Systematic Poison)等 指导实际使用，避免因药效时间未到而加大用药量造成危害,1.农药分类 Classification,按照化学结构分为无机(极少)和有机，有机的有： 有机氯类、有机磷类、拟除虫菊酯类、氨基甲酸酯类、有机氮类、有机硫类、酚类、酸类、醚类、苯氧羧酸类、脲类、磺酰脲类、三氮苯类、脒类、有机金属类以

6、及多种杂环类,1.农药分类 Classification,按照成分分： 原药：产生生物活性的有效成分 制剂：活性成分+溶剂、助剂以及如颜料、催吐剂和杂质等其他成分；不同剂型 农药单剂：单独使用 农药混剂：两种以上农药混合配制或混合使用 混配农药普遍，使用危害更大(相加)，有机磷,农药的毒性相差悬殊,表3-1 我国农药的急性毒性分级标准,1.农药分类 Classification,按照毒性分类,14,农药的接触途径 (Route of exposure),职业性接触: 农药生产、运输、保存、施用等环节； 生活性接触： 污染的食品、用品、水体、土壤；灭虱/灭蚊/灭鼠/灭蚤等;治疗皮肤病 自杀性中毒

7、、投毒 途径: 呼吸道、皮肤、胃肠道,15,配置和喷洒 Configuration and spraying,（职业性接触）,16,农药残留 (Pesticide Residue),蔬菜水果中常见的超标残留农药 百菌清、倍硫磷、苯丁锡、草甘膦、除虫尿、代森锰锌、滴滴涕、敌百虫、毒死蜱、对硫磷、多菌灵、二秦磷、氟氰戊菊酯、甲拌磷、甲霜灵、抗蚜威、克菌丹、乐果、氟氯氢菊酯、氯菊酯、氰戊菊酯、三唑锡、杀螟硫磷等.,（生活性接触）,美国 “2017果蔬农药残留排行榜”,17,18,美国 “2017果蔬农药残留排行榜”,农药中毒对机体产生的健康效应,急性中毒 (acute poisoning)： a.皮

8、肤充血、水肿、皮疹、瘙痒、水泡（局部刺激症状） b.意识障碍、昏迷、肌肉震颤抽搐、感觉障碍（神经系统） c.心电图异常、心源性休克（心血管系统） d. 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 （消化系统）,Adverse effects of pesticide poisoning on health,20,2.慢性毒性 (chronic poisoning)：免疫功能、致癌、致畸、生殖毒性,农药中毒对机体产生的健康效应,在美国，草甘膦作为一种除草剂的市场份额，占农药市场的一半。而国际癌症研究所提示，草甘膦除草剂的使用，伴随着抗草甘膦转基因作物的发展急剧增加 （人类可能致癌物）,农药中毒发生原因,(1) 生产

9、车间和包装车间通风排毒欠佳，出现跑、冒、滴、漏； (2) 包装车间工人操作不规范，缺少个人防护； (3) 运输和销售过程发生包装破损、药液溢漏； (4) 配药和施药时缺乏个人防护、操作不规范； (5) 皮肤和衣服污染后未及时清洗。, 误服、误用 有意吞服 间接接触中毒,1. 生产性中毒,2. 非生产性中毒,Cause of pesticide poisoning,22,农药管理相关条例 （Regulation）,中华人民共和国农药管理条例(1997年5月8日起施行)生产、使用、登记、销售、处罚 ，2017年2月8日国务院常务会议通过了农药管理条例(修订草案)。 农药管理条例实施办法修订(200

10、7年12月8日农业部令第9号) 农药登记资料规定(2007年12月8日农业部令第10号) 农药安全使用规定和农药合理使用准则,23,1. 建立完善的农药管理条例并严格执行；2. 积极向有关人员宣传、落实预防农药中毒管理办法3. 改进农药生产工艺及施药器械；4. 遵守安全操作规程； 5. 技术培训和健康检查；6. 指导农民不乱放农药；7. 其他措施。,预防措施 Preventive measure,24,1. 有机磷酸酯农药 2. 拟除虫菊酯类农药 3. 氨基甲酸酯类农药,农药中毒的常见类型,分为：磷酸酯类，敌敌畏、敌百虫、百治磷；硫代磷酸酯类，对硫磷(1605)、内吸磷(1059)、甲拌磷(3

11、911)、马拉硫磷(4049)；磷酰胺及硫代磷酰胺，甲胺磷、乙酰甲胺磷；焦磷酸酯、硫代焦磷酸酯和焦磷酰胺，治螟磷、双硫磷,25,有机磷酸酯农药 (Organophosphates pesticide),化学结构: 二烷基磷酸酯(R)2P(O)X 或硫代二烷基磷酸酯(R)2P(S)X R1，R2为甲烷基或乙烷基；X为4价N、F、 CN、OCN或SCN,26,物理性状: 淡黄到棕色油剂, 易挥发, 有异臭 (大蒜臭味), 易溶于有机溶剂而微溶于水, 不耐热，酸中稳定,遇碱易分解。 例外: 敌百虫在碱性条件下变成敌敌畏,有机磷酸酯农药 (Organophosphates pesticide),27,

12、吸收和分布 有机磷农药可经胃肠、呼吸道及完好的皮肤和粘膜吸收。 吸收后迅速随血液及淋巴分布到全身。 以肝含量较高，而肾、肺、脾较低。 具有F、-CN等基团而易通过血脑屏障。 进入体内的有机磷农药一般都能迅速代谢转化，故体内无明显的物质蓄积。,毒理,代谢转化 马拉硫磷氧化 马拉氧磷羧酸酯酶水解去毒 敌百虫水解 二甲基磷酸酯和三氯乙醇 (哺乳动物) 敌百虫脱氯化氢 (氧化) 敌敌畏(昆虫) 对硫磷氧化脱硫 敌敌畏磷酸三酯水解酶对硝基酚 最终代谢成六种二烷基磷酸酯的一种或几种 肾脏排泄，排泄快,毒理,毒作用机制 (Mechanism),胆碱能神经兴奋 释放神经递质 乙酰胆碱+胆碱酯酶复合物 裂解 乙

13、酰化胆碱酯酶 胆碱 胆碱酯酶 乙酸,有机磷农药(),胆碱能神经的激活,1)大部分中枢神经 2)交感、副交感神经节前纤维3)全部副交感神经节后纤维4)小部分交感神经节后纤维(汗腺和血管舒张)5)运动神经,神经系统 红细胞表面,30,1.副交感神经支配的平滑肌M (虹膜、胃、支气管、小肠)型2.唾液腺、泪腺、汗腺受3.大脑皮层和皮层下组织体4.骶椎副交感神经支配的低位直肠、膀胱、生殖器N1.所有骨骼肌和头部横纹肌(面部表情、咀嚼肌)型2.大脑皮层和皮层下结构受3.肾上腺髓质体,神经元和效应器的胆碱受体分布,毒蕈碱样作用,烟碱样作用,毒作用机制 (Mechanism),胆碱酯酶活性抑制是有机磷农药毒

14、作用的主要机制，但不是唯一，还可作用于兴奋性氨基酸等大分子。 直接作用心肌细胞 神经病靶酯酶(neuropathy target esterase，NTE) 钙离子失调 迟发性神经病变(organophosphate induced delayed polyneuropath, OPIDN)，敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、甲胺磷、对溴磷、三甲苯磷、丙硫磷等，轴索易受损，远端为重,毒作用机制 (Mechanism),机制不清的，中间肌无力综合征(Inter-mediate myasthenia syndrome，IMS)乐果、氧乐果、敌敌畏、甲胺磷、倍硫磷中毒后，在出现胆碱能危象和出现OPIDN前。

15、 与神经-肌接头传导阻滞、横纹肌坏死，钾离子下降，氧自由基损伤有关,临床表现,急性中毒 潜伏期: 与品种、剂量、侵入途径及人体健康状况有关。经皮12h内，2-6 h开始 毒蕈碱样症状: 腺体分泌亢进（多汗，流涎，肺水肿） 平滑肌痉挛（呼吸困难，呕吐，大小便失禁） 瞳孔缩小（虹膜括约肌收缩） 心血管抑制 （不显著） 烟碱样作用: 血压升高，心跳加快（肾髓质分泌甲状腺素） 运动神经兴奋 （肌束颤动，抽搐） 中枢神经系统症状：头痛、头晕、乏力、烦躁、意识障碍 其它症状 中毒性肝病，脑水肿，胰腺炎等,OPIDN 潜伏期: 1-5周，急性中毒症状消失后23周(445天) 肢体远端的周围感觉和运动障碍，下

16、肢重于上肢 进展期、稳定期、缓解期。后遗症、永久性运动障碍 IMS 肢体近端肌，颈屈肌、颅神经运动支支配的肌肉和呼吸肌瘫痪,临床表现,慢性中毒 农药厂或长期接触 血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降，但与临床症状并不平行。主要症状有类神经症、偶有肌束颤动及瞳孔缩小、神经肌电图和脑电图变化、免疫和生殖功能 致敏作用和皮肤损害 支气管哮喘、过敏性皮炎,临床表现,36,诊断依据 Diagnosis,急性中毒:接触史(短时间、大量)、相应的临床表现(自主神经、中枢神经和周围神经)，结合全血胆碱酯酶活性降低，参考作业环境的劳动卫生调查资料，进行综合分析，排除其它疾病后，方可诊断。应与其它疾病如中暑、急性胃肠

17、炎等区分 治疗性诊断：阿托品试验 1-2 mg肌注，如不是有机磷中毒，出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、心率加快、瞳孔散大等症状。,接触反应：具有下列表现之一者： a) 全血或红细胞胆碱酯酶活性在70%以下，尚无明显中毒的临床表现； b) 有轻度的毒蕈碱样自主神经症状和(或)中枢神经系统症状，而全血或红细胞胆碱酯酶活性在70%以上。,急性中毒诊断分级,（1）轻度中毒: 头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模 糊、瞳孔缩小，胆碱脂酶活性 5070 （2）中毒中毒：症状加重、肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸 困难、流涎、腹痛、腹泻、步态不稳，胆碱 脂酶活性 3050 （3）重毒中毒：肺水肿 昏迷 呼吸麻痹

18、脑水肿 之一， 胆碱脂酶活性一般小于30 （4）中间肌无力综合征 肌无力为主 （5）迟发性神经病 感觉、运动型周围神经病，神经原性损害,急性中毒诊断分级,Grading of Acute Pesticide poisoning,有机磷农药中毒与常见疾病的鉴别要点 有机磷 急性食物中毒 中暑 农药中毒 或胃肠炎病史 接触有机 暴饮暴食，食腐败变 受高温 磷农药 质或不洁食物 影响体温 多正常 轻度增高 多38.5C皮肤 潮湿多汗 干燥 明显干燥 瞳孔 缩小 正常 正常肌颤 有 无可有腓肠肌痉挛流涎 有无无呕吐 有 严重轻腹泻 有 严重轻腹痛 有 严重 轻胆碱脂酶 下降 正常正常,40,长期接触后

19、，出现以下情况可诊断 神经衰弱综合症、轻度毒蕈碱样或烟碱样症状，其中的两项+ChE50%或其中一项+ChE30%，脱离接触一周内连续3次检查ChE仍50%,慢性中毒,急性中毒处理原则和策略,病 情 分 期主要医疗目标原则和策略 I 急救维持病人生命活动呼吸衰竭时用人工呼吸 （在急诊）清除毒物催吐、清除体表沾染、洗胃 缓解中毒给予特殊解毒药物，解磷合剂 II 治疗缓解胆碱能危象正确使用特效药物、阿托品、安定 （在病房）维持机体的稳定状态水电解质平衡、营养 预防并发症和后遗症安定、糖皮质激素 III 恢复期预防病情反复谨慎减药、监测有机磷排泄量 预防恢复期猝死严密观察心肺功能，必要时用强心药物 心

20、脏并发症及IMS观察颅神经功能，必要时人工呼吸 预防后遗症OPIDP注意检查末梢神经，试用钙通道阻滞剂,42,阿托品的使用原则：(The principle of atropine treatment) 尽早给药 足量给药 静脉给药 反复间歇给药阿托品化：瞳孔放大；心率加速到100120140次/分；嘴干燥，面色潮红，唾液分泌减少，肺部湿罗音减少消失，意识障碍减轻，昏迷者开始恢复，腹部膨胀，肠蠕动音减弱，膀胱有尿潴留等。,中毒后处理,观察对象：暂时调离有机磷作业12周，并复查 急性中毒：治愈后三个月内不宜接触有机磷农药。有迟发性神经病变者，应调离有机磷作业。 慢性中毒：脱离接触，进行治疗。在症

21、状、体征基本消失，血液胆碱酯酶活性恢复正常后13月后，可安排原来工作。 如屡次发生或病情加重，应调离有机磷农药接触岗位。,44,拟除虫菊酯类农药 (pyrethroids),概述：人工合成，分子由菊酸和醇两部分组成； 对棉花、蔬菜、果树、茶叶等农作物害虫有高 效杀灭作用； 环境残留低、对人畜毒性低 （中毒或低毒）。 理化性质：黄色或黄褐色粘稠状液体，难溶于水，易 溶于有机溶剂，不易挥发，酸性条件下稳定， 遇碱易分解，宜避光保存。 接触途径: 呼吸道、皮肤、消化道,45,职业接触（Contact Chances）,生产、分装、运输、销售、或施药过程中进行配药、喷药、修理或清洗药械、以及手洗污染的

22、工作服，皆有接触的机会。,常用：溴氰菊酯、氰戊菊酯、氯氰菊酯、氯菊酯,46,发病机制 （Toxic Mechanism）,拟除虫菊酯属于神经毒物 I 型: 不含-氰基, 可使中毒动物出现震颤(tremor)、过度兴 奋、共济失调、抽搐和瘫痪，称为T症候群。 II 型：含-氰基，动物中毒后产生流涎、舞蹈与手足徐动 (chorea-athetosis), 易兴奋，最终瘫痪，称为C症候群。 机制：选择型地作用于神经细胞膜的钠离子通道，使去极化后的钠离子通道m闸门关闭延缓，钠通道开放延长，产生一系列兴奋症状。,47,临床表现 （Clinical Symptom）,多为急性、轻度中毒，重度中毒多为口服中

23、毒。,发病 生产性中毒 田间施药后4-6小时出 现症状,皮肤粘膜刺激,24小时内出现全身症状。 2. 症状与体征 约半数出现面部感觉异常, 烧灼感、发 麻等异样感觉，出汗或热水洗脸后加重。头痛、头晕、 乏力、呕吐、肌束震颤、口腔分泌物增多，口服中毒 者呕吐症状较重，尚可有心慌、胸闷、视力模糊，瞳 孔一般正常。重度中毒出现意识模糊或昏迷、抽搐、 肺水肿，糜烂性胃炎。,诊断原则 “职业性急性拟除虫菊酯中毒诊断标准 ”GBZ 43-2002 诊断分级 接触反应：面部异常感觉（烧灼感、针刺感或紧麻感），皮肤、黏膜刺激症状，而无全身症状 轻度中毒：明显全身症状 重度中毒：阵发性抽搐；意识障碍；肺水肿,诊

24、断 (Diagnosis),49,处理原则 (Treatment),立即脱离现场, 清洗皮肤 口服中毒者用清水或2%-4% 碳酸氢钠液充分洗胃; 对症支持疗法 由于常与有机磷混用，所以要先解救有机磷中毒，但注意阿托品用量勿过大,以免引起中毒 出现抽搐可给予抗惊厥药-硫酸镁注射液。,无特效解毒药物!,50,氨基甲酸酯类农药(carbamates),概述: 作为杀虫剂，具有速效、内吸、触杀、残留 期短及对人畜毒性较低的优点。 常用: 西维因、速灭威、呋喃丹、涕灭威、异丙威、 促丁威等。 结构通式：R1CONHOR2 甲基时杀虫剂 R1 芳香族基团除草剂 苯并咪唑杀菌剂,R,1,O,N C O X,

25、R,2,R2多为芳香烃、脂肪族连或其他环烃,51,中毒机理: 使机体内ChE氨基甲酰化，抑制ChE活性，但该农药易水解，在体内代谢快，所以ChE可迅速复活。,理化性质: 白色结晶，无特殊气味，蒸汽压低，难溶于水，易溶于有机溶剂，遇碱易分解，高温时降解速度加快。,氨基甲酸酯类农药(carbamates),52,与有机磷农药中毒症状基本相似轻度中毒者有头晕、乏力、恶心呕吐、流涎、多汗、瞳孔缩小等症状；中度中毒者可出现肌束震颤；重度中毒者可有血压下降、呼吸困难、紫绀、惊厥、昏迷等临床表现。,症状和体症,53,发病急 恢复快 病情通常无反复 不发生迟发型神经病变 无慢性中毒,临床发病特点,氨基甲酸酯类

26、农药,诊断依据：职业性急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒诊断标准 ，GBZ52-2002 分轻度和重度 诊断要点: 有口服或接触该类农药史。 中毒时临床表现。 皮肤接触者有局部潮红、刺痛、瘙痒及充血性疱疹等局部炎症反应。 胃内容物及血液、尿液进行毒物鉴定。,55,与有机磷农药抑制胆碱脂酶的不同点,作用快，潜伏期短; 恢复快，与酶的结合是可逆的, 另外水解迅速 与红细胞胆碱脂酶的亲和力大于血浆胆碱脂酶 肟类化合物复能剂（解磷定）可以影响氨基化胆碱酶复能,但对磷酰化胆碱脂酶只在未“老化”前有复能作用。,56,治疗原则,清除毒物、阻止毒物继续吸收 特效解毒药 阿托品 对症与支持疗法,57,58,百草枯 (pa

27、raquat),化学名称：1-1-二甲基-4-4-联吡啶阳离子盐，快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。 百草枯对人毒性极大，且无特效解毒药，口服中毒死亡率可达90%以上。 肺损伤-肺泡上皮细胞膜上存在能量依赖性多胺摄取机制，百草枯与精胺、戊二胺等多胺类物质结构相似 分子机制：电子受体，产生氧自由基，氧化损伤,59,案例一,患者，男，19岁。外出走访亲戚，傍晚 4时许自觉头昏，腹胀痛，呕吐，当地诊断为急性胃肠炎。夜间12时许，突然昏迷，口吐白沫，于次日凌晨转某医院急诊科。体查：T 35.8度、P 61次/min，R 19次/min。呈昏迷状态，双瞳孔缩小至1mm，口唇发钳，面部及周身出冷汗，心音低