吉林大学《遗传学》第十六章真核生物的基因调控

1、第十六章 真核生物基因调控,在真核生物中基因表达的调节其特点是： （1）多层次 （2）无操纵子和衰减子 （3）个体发育复杂 （4）受环境影响较小,短期调节（short- term regulation ） 对环境条件的改变或者细胞的及组织的生理条件的改变作出反应。 长期调节(long-term regulatiion) 长期调节是受到内在程序化的控制和外界环境的变化关系不大。,真核生物基因的多水平调控,1、染色体水平的调控 染色体丢失； 染色体扩增； 基因组序列选择性扩增。,2、染色体重排 免疫球蛋白的多样性：体细胞重组学说 H链和L链产生不同V区的机制： 多个基因； 体细胞突变； 体细胞的重

2、组。,3、染色质水平的调控 异染色质化 4、DNA水平的调控 DNA的甲基化与去甲基化 不表达基因启动区的甲基化程度很高； 活化状态基因启动区的甲基化程度较低。,5、转录水平的调控 转录因子与DNA 转录因子的两个结构域： DNA结合结构域； 反式作用结构域。,真核生物启动子结构,珠蛋白启动子的三个短序列元件,（1）螺旋转角螺旋（Helix-turn-helix,HTH） 原核生物：乳糖操纵子阻遏蛋白；色氨酸操纵子阻遏蛋白。 真核生物：Homeobox（同源异型盒）：180bp编码60aa。,Helixturnhelix（HTH）,（2）锌指结构（zinc fimger） 锌指蛋白和甾体受体具

3、该结构。 单个的锌指保守序列是：Cys-X2-4-Cys-X3-Phe-X5- Leu-X2-His-X2-His 根据锌结合位点的氨基酸可分为： 型: 2Cys/2His : 转录因子TF IIIA（9）, SP1（3） 型: 2Cys/2Cys : 甾体受体,Zincfinger,（3）亮氨酸拉链（Leucine ziipper） 亮氨酸拉链蛋白通过疏水界面上的亮氨酸形成二聚体。 侧翼为DNA接合区。,Leucine zipper,转录复合物的装配,增强子,固醇的基因调控,6、转录后调控 mRNA剪接的变更,7、翻译的调控 翻译阻遏物与mRNA靶标作用； 一个顺反子的翻译需要前一个顺反子翻

4、译引起的二级结构变化来调控。,翻译阻遏物与mRNA靶标作用,一个顺反子的翻译需要前一个顺反子翻译引起的 二级结构变化来调控,8、反义RNA的调控 反义RNA可阻断其靶基因的表达。 反义药物的开发。,癌基因(Oncogenes),原癌基因(Proto-oncogenes),和,基因 编码的蛋白质 gag GAG 结构蛋白质 pol POL 逆转录酶 env ENV 糖蛋白 src p60src 具酪氨酸蛋白激酶活性,Rous sarcoma virus,研究证实 各种脊椎动物的DNA上都有与 v-src 相类似的DNA序列(或称基因)。正常情况下, 这些基因不表达或很少表达。只有在细胞癌变时才表

5、达, 故称原癌基因或细胞癌基因(c-onc)。,细胞的原癌基因大都是断裂基因, 带有内含子, 而病毒的癌基( v-onc )往往是一个完整的没有间断的阅读框( ORF).,LTR插入 LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列 ( long terminal repeat ，LTR )，其结构中含有强启动子序列，当 LTR 插入原癌基因启动子区域或邻近部位后，可从根本上改变基因的正常调节规律。,染色体重排(易位-translocation)可导致肿瘤,染色体14,正常情况下,c-myc 位于8q 24, 免疫球蛋白 (Ig)的重链基因(IgH)位于14q 32;轻链基因(Ig)位于 22q

6、12 ; 轻链基因(Ig) 位于 2q 11.,重排易位后, c-myc从上游区至第2外显子处断裂,易位至 IgH , Ig 或 Ig 的位点,使Ig基因和c-myc相连.由于Ig基因启动子的能力非常强,导致c-myc的过量表达.,“点突变”导致基因癌变,癌基因是原癌基因的突变形式。原癌基因编码的蛋白质产物控制细胞的生长，癌基因编码的蛋白质导致原癌基因过量表达或破坏了细胞生长信号的传递途径。,原癌基因,癌基因,Ras蛋白在信息传导中起中心作用。它突变后导致的病变占人的所有癌变的三分之一。Ras有4种不同的同工型(isoform): N-，H-，Ka- 和 Kb。它们之间的主要差别是转录后Ras

7、蛋白质羧基端的修饰。在不同的癌中，4种同工型分布不同。,Ha-ras 和 Ki-ras 是从小鼠肉瘤病毒中分离的; N-ras 是从人的神经母细胞瘤细胞系中分离的.,ras 第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因（ 1982，Tabin C J and Reddy E P)。 Ras 蛋白结构： 5 22 30 40 109 120 186,带有GTP的Ras是活性的，而内在的GTPase活性使GTP 水解成GDP，而结合GDP的Ras则失活， GAP （GTP酶激活蛋白）以及 SOS（鸟苷释放因子）可调节Ras 蛋白活性。,Ras基因家族中有许多原癌基因点突变实例:,第一外显子 第二外显子

8、11 12 13 60 61 62 原C-H-ras GCC GCC GGT GGC CAG GAG 丙 丙 甘 甘 谷氨酰胺 谷 膀胱癌 GCC GTC GGT GGC CAG GAG C-H-ras 缬 肺癌 GCC GTC GGT GGC CTG GAG C-H-ras 缬 亮 原C-K-ras GCT GGT GGC GGT CAA GAA 甘 肺癌 GCT TGT GGC GGT CAA GAA C-K-ras 半胱 大肠癌 GCT GTT GGC GGT CAA GAA C-K-ras 缬,(Tumor Suppressor genes),肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因(Tumor Suppressor genes)是正常基因，它的缺失可导致肿瘤。一对肿瘤抑制基因缺失或由于突变而失活，其功能的丧失均可引起癌变。通常，抑癌基因呈隐性。,P53 p53蛋白是一种肿瘤抑制物，一半以上的癌变都与p53的缺失或突变有关。,抑癌基因p53的编码蛋白质(p53)能激发细胞自杀或称程序性细胞死亡(apoptosis)。特别是当DNA受到损伤而不能修复时，p53蛋白可启动细胞凋亡。,细胞的癌变通常是多重突变积累的结果，它包括原癌基因、抑癌