药物合成反应课件-缩合反应3d

1、2020/11/19,第四章 缩合反应,2020/11/19,定义：两个(或两个以上)有机化合物, 通过反应形成一个新的较大分子, 或同一分子发生分子内的反应形成新分子, 称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键,反应类型： -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、 -羰烷基化反应, -环氧烷基化反应 环加成反应,亚甲基化反应,2020/11/19,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,一、-羟烷基化反应 Aldol缩合醇醛(酮)缩合 不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应) 芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合) 有机金属化合物的-羟烷基化,2020/11/19,1. Aldol缩

2、合(醇醛缩合、羟醛缩合) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，称为Aldol缩合反应。,2020/11/19,机理：,2020/11/19,活性：酮醛,2020/11/19,2020/11/19,定向醇醛(酮)缩合,醛或酮与具有位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用; 醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用; 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。,2020/11/19,2020/11/19,2. Tollen

3、s缩合 ( 羟甲基化反应 ),含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应, 称为Tollens缩合反应。,(45%),2020/11/19,(57%),(85%),2020/11/19,3. Claisen-Schimidt反应,芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合, 生成, -不饱和醛、酮的反应, 称为Claisen-Schimidt反应。,(85%),过量,2020/11/19,(60%),2020/11/19,4. 不饱和烃的-羟烷基化反应-Prins甲醛-烯加成反应,在无机酸催化剂存在下，甲醛和烯烃加成得到1,

4、3-二醇，进一步和甲醛反应, 生成环状缩醛的反应, 称为Prins甲醛-烯加成反应。,2020/11/19,(86%),(85%),2020/11/19,5. 芳醛的-羟烷基化反应-安息香缩合反应,芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成-羟基酮的反应, 称为安息香缩合反应。,(96.5%),2020/11/19,a 反应机理:,2020/11/19,b. 主要影响因素： 1)催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞，钡的氰化物也可。还可用维生素B代替剧毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合，时间短，收率较好。 2)作用物结构：不含活泼氢的醛也可发生类似缩合。,2020/11/19,2020/11/1

5、9,6. 有机金属化合物的-羟烷基化-Reformatsky反应,醛或酮与 -卤代酸酯在金属锌存在下, 缩合得到-羟基酸酯或脱水得, -不饱和酸酯的反应, 称为Reformatsky反应。,2020/11/19,-卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5,(95%),2020/11/19,除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如：,(81%),(91%),2020/11/19,Reformatsky的应用 1. 合成-羟基羧酸酯 2. 合成-羟基羧酸 3. 醛、酮增长碳链的方法之一,2020/11/19,2020/11/19,7. Gr

6、ignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。,Grignard试剂,Normant试剂,2020/11/19,二、-卤烷基化反应 1. Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2 (或AlCl3或质子酸)处理时，在环上引入氯甲基的反应, 称为Blanc氯甲基化反应。,供电子基取代有利于反应进行；吸电子基取代不利于反应进行。,2020/11/19,该反应为芳环的亲电取代反应,2020/11/19,ArCH2Cl可转化为：,ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2

7、NH2(R2)及延长碳链,2020/11/19,2020/11/19,三、-氨烷基化反应- Mannich反应,2020/11/19,Mannich反应,含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合，活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应, 称为Mannich(氨甲基化)反应。,2020/11/19,2020/11/19,A. 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、 硝基烷、炔、酚及杂环化合物; B. 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛; C. 胺可以是：仲胺、伯胺及氨.,2020/11/19,机理：,亲电取代反应,2020/1

8、1/19,(90%),2020/11/19,(95%),2020/11/19,用 途 1. 制备C-氨甲基化产物 2. Michael 加成的反应物 3. 转化(如亲核试剂置换) 4. 制备多一个碳的同系物,2020/11/19,(70%),2020/11/19,(42%),2020/11/19,第二节 -羟烷基化反应、-羰烷基化反应,1. 芳烃的-羟烷基化 2. 活性亚甲基化合物的-羟烷基化 3. 有机金属化合物的-羟烷基化,一、-羟烷基化反应,2020/11/19,1. 芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙 烷发生Friedel-Crafts反

9、应，生成-芳基乙醇的反应。,2020/11/19,2. 活性亚甲基化合物的-羟烷基化 在碱催化下, 活性亚甲基化合物与环氧乙烷发生羟乙基化反应。,eg:,2020/11/19,3. 有机金属化合物的-羟烷基化,(62%),(89%),2020/11/19,二、-羰烷基化反应,Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和, -不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应, 称为Michael亲核亚甲基加成反应。,2020/11/19,A、A、A为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团,2020/11/1

10、9,机理：,2020/11/19,A. 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。 B. 催化剂用量：0.10.3当量,2020/11/19,主要应用： 1. 引进三个碳原子的侧链; 2. 合成二环或多环不饱和酮类.,2020/11/19,100%,53%,2020/11/19,6365%,Robinson增环反应,2020/11/19,Wittig反应 Knoevenagal反应 Perkin反应,2020/11/19,Wittig 反应 醛(酮)与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物的反应

11、, 称Wittig反应(其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂)。,2020/11/19,R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1, R2, R3, R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。,2020/11/19,维蒂希试剂的制备：烃代亚甲基三苯基膦称为Wittig reagent.,2020/11/19,常用的碱： 正丁基锂，苯基锂，乙醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，叔丁基钾，叔胺等。反应溶剂为非质子溶剂，如THF，DMF，DMSO，Et2O等。,2020/11/19,2020/11/19,Wittig反应的特点： 1. 羰基被碳-碳双键代替, 形成

12、立体专一性的烯类; 2. 和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1, 4-加成， 可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成; 3. 合成的双键能位于在能量不利的位置.,2020/11/19,2020/11/19,2020/11/19,Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下, 和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应, 称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应。,2020/11/19,2020/11/19,Knoevnagel 缩合,在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼氢化合物间的缩合反应，称。式中：R=H,烃基；X,Y为硝基，氰基，酯基，酮基等

13、。催化剂：氨，胺或其羧酸盐。,2020/11/19,a.主要影响因素 (1) 亚甲基组分结构。活泼亚甲基化合物一般含有两个吸电子基。常见活泼亚甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝基化合物。 (2) 催化剂。常见催化剂：氨乙醇，丁胺，醋酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，氨基丙酸，氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧酸盐。活性较大的化合物也可不用催化剂。,2020/11/19,(3) 溶剂。常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水，促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类的水解。当用吡啶作溶剂和催化剂（有时加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成，不饱和酸或其衍生物。,

14、2020/11/19,(4) 羰基组分的结构。芳醛和脂肪醛均可顺利反应，但前者效果更好。,2020/11/19,位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较困难,收率较低。,2020/11/19,b.应用:用于合成，不饱和羧酸及其衍生物；，不饱和腈和硝基化合物。产物构型一般是E式。,2020/11/19,2020/11/19,2020/11/19,2020/11/19,Perkin反应 芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐或叔胺催化缩合，生成芳基丙烯酸类化合物的反应，称,2020/11/19,a.主要影响因素 1）催化剂。常为与羧酸酐相应的羧酸钾盐或钠盐。前者效果比后者好，速度快，收率也高。叔胺也可催化

15、本反应。 2）酸酐的结构。一般为含两个或三个活泼氢的低级单酸酐。,2020/11/19,3）芳醛的结构。芳环上连的吸电子基越多，反应越易进行，收率较好；芳环上连的给电子基使反应困难，收率较低，甚至不反应。但醛基邻位有OH或OR时，对反应有利。杂环芳醛也可发生类反应。,2020/11/19,4）温度及其它温度较高：150200。因COOH吸电子能力不强，而催化剂羧酸盐碱性较弱。Perkin反应需要在无水条件下进行（苯甲醛需新蒸馏，醋酸钾要焙烧后研细再用） b.应用。用于制备芳基丙稀酸类化合物。与克脑文格缩合制备芳基丙稀酸方法相比，一般收率较低，但芳环上有吸电子基时，两种方法的收率相近，而Perkin反应的原料易得。,2020/11/19,2020/11/19,Diels-Alder反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类, 和二烯或多烯共轭体系发生1, 4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。,2020/11/19,A. Diels-Alder反应的发现 B. Diels-