肺炎球菌流行病学及预防

1、1,肺炎球菌及其血清型 肺炎球菌疾病负担和易感人群 致病肺炎球菌血清型分布,第一部分：致病性、疾病负担与血清型,2,: 100 nm,肺炎球菌及其血清型,肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜的双球菌 肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖，荚膜多糖具有致病性 1 荚膜多糖决定肺炎球菌的血清，已有90种血清型 1，7种主要血清型导致80%以上侵袭性病例 2 荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所产生的抗体可对人体产生保护作用，疫苗也以此为基础研制 1,1. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:

2、257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121,3,肺炎球菌疾病,鼻咽部定植,肺炎,鼻窦炎,中耳炎,菌血症,脑膜炎,骨髓炎,肺炎,肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称。在局部，可引起非侵袭性疾病，如中耳炎、鼻窦炎、非菌血症性肺炎等；进入血流，可引起侵袭性疾病（IPD）：如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等,4,CDC. MMWR. 1997;46( RR-8):1-24.,SP疾病的侵袭性和非侵袭性,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Ji

3、ao-Tong University,5,Otitis media,Pneumonia,Bacteremia,Meningitis,Disease severity,For each caseof pneumococcal meningitis in a year,X 1000,X 100,X 10,Incidence,Invasive,Non-invasive,儿童肺炎链球菌疾病负担,American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376,Annual incidence of meningitis in 2-year-old

4、s 7-10/100,000 - United States,Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University,6,儿童肺炎流行状况不容乐观,我国5岁以下儿童中每年新发肺炎病例估计为2,100,000例,Bulletin of the World Health Organization 200, 86(5):408-416,7,肺炎球菌是儿童肺炎最主要的致病菌之一,对新加坡1702名社区获得性肺炎儿童中分离的细菌进行分析发现1 ： 肺炎球菌是首要致病细菌,1. Wen C. CHIANG, et al

5、. Respirology 2007;12:254261. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志 2007;45(2):83-90,中华医学会儿科学分会呼吸学组最新制定的儿童社区获得性肺炎管理指南指出2 ：,%,%,%,%,%,%,“肺炎球菌是出生20 天后各年龄期小儿社区获得性肺炎的首位病原菌”,8,32.4,64.3,73.0,134.8,148.7,192.8,193.4,630.7,673.6,773.6,0.0,100.0,200.0,300.0,400.0,500.0,600.0,700.0,800.0,900.0,痢疾,颅内出血,神经管畸形,溺水,意外窒息,腹泻,先天

6、性心脏病,出生窒息,早产或低出生体重,肺炎,肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首要病因,1. 王艳萍等. 中华预防医学杂志 2005; 39 (4): 260-264；2. Bulletin of the World Health Organization 2008, 86(5):408-416,（1/10万）,2000年全国5岁以下儿童前十位病种死因别死亡率,肺炎是中国5岁以下儿童死亡的首要病因1,9,肺炎球菌是儿童脑膜炎和败血症的重要致病细菌,东非地区肺炎球菌疾病监测网：WHO儿童细菌性脑膜炎监测网的扩展，将最初用于Hib的监测网，用于肺炎球菌疾病的监测。2003-2007年，共采集到CSF标本

7、19,212份，血标本26,282份 在5岁以下儿童中,分离菌株数,CSF：脑脊液培养,CID 2009;48(Suppl 2):S147-S152,10,肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌,肺炎球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要致病菌1 对加拿大79名细菌性脑膜炎儿童中分离的细菌进行分析发现2 ： 肺炎球菌是首要致病细菌,1.王慕逖 主编. 儿科学(第五版). P392 2. Wellman MB, et al. Otology 24:907-912.,11,我国儿童-%的细菌性脑膜炎由肺炎球菌所致,Vaccine 26(2008) 4425- 4433,12,肺炎球菌脑膜炎可导致严重的后遗症

8、,1. Pikis A et al. Clin Pediatr. 1996:72-78. 2. Dodge PR et al. New Engl J Med. 1984;311:869-874.,永久性损伤的种类,肺炎球菌脑膜炎生存者 (%),一或多个神经缺损,30,智力低下,1,19,永久听力损失,1,2,17,31,癫痫,1,15,瘫痪,1,11,1,13,比较其他常见致病细菌，肺炎球菌脑膜炎导致的后果更为严重,百分比(%),*,*,*,Baraff LJ, et al. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 389-394,肺炎球菌导致的脑膜炎病死率和后遗症（瘫痪

9、、智力低下、癫痫、耳聋）发生率高于b型流感嗜血杆菌和脑膜炎双球菌,儿童细菌性脑膜炎预后荟萃分析,#,# 流感嗜血杆菌：按荚膜分为a-f 6型，其中b型毒力最大，f型次之，因此b型流感嗜血杆菌是最主要的致病菌,14,肺炎球菌 28%,1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-515 2.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-104 3.UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children, 2006 Sep,疫苗可预防疾病中，肺炎球菌疾病是导致全球5岁以下儿童死亡的首要病因,全球：每年70

10、-100万(约每分钟2名) 5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病2,亚太地区：每小时约有 49名儿童死于肺炎球菌肺炎3：,15,儿童肺炎球菌疾病负担易被低估,抗生素滥用导致细菌培养阳性率低，影响肺炎球菌微生物学诊断的准确性 据调查，我国门诊就诊肺炎患儿使用抗生素者达100% 1 北京儿童医院1996年2001年抗生素应用情况分析显示2 在北京儿童医院使用量居前15位的药物中，抗生素占到8-11种 98%的门诊普通感冒患儿使用了抗生素 1/3的患儿在来院就诊前已经使用过抗生素,3. 何权瀛. 中国医刊 2000;35(1):5-6 4. 张海荣等. 护理实践与研究 2007;4(9):76,1 中华儿科

11、杂志 2007;45(2):81-82 2. Vaccine 26 (2008) 4425-4433,16,儿童肺炎球菌疾病负担易被低估,婴幼儿标本采集困难，难以确定致病菌 肺炎球菌离开人体后很易死亡，痰培养分离率很低3 婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本合格率低4 婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加重缺氧和呼吸困难4,17,肺炎球菌疾病易感因素,1. CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38. 2.Hjuler T, et al. CID 2007;44:1051-1056. 3. WHO. Weekly epidemiological record 2008,

12、83, 373-384 4. Fletcher MA. Int J Clin Pract 2006, 60, 450-456,18,2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群,各年龄组IPD的发病率（美国）,病例数/100,000人口,年龄组（岁）,CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38.,19,早产儿和低出生体重儿发生IPD的风险高,*P=0.02 P=0.06 根据出生体重2500g者以及足月儿的病例数来估计,Pediatr Infect Dis J, 2002;21:1826,20,呼吸道飞沫传播,21,肺炎球菌携带率:发达国家达63%, 发展中国家高达72%,1. 王辉等

13、. 中华医学杂志, 1999, 79(4):253-256. 2 杨帆等. 中华医学杂志. 2001; 81(10): 589-592. 3. 张璟等. 中国感染与化疗杂志，2007; 7(2): 96-100. 4. 刘彦慧等. 中国抗生素杂志, 2006; 31(11): 697-701.,我国25%以上的健康儿童携带肺炎球菌， 使儿童深处肺炎球菌的威胁之中！,22,致病肺炎球菌血清型分布,23,7种血清型所致IPD占80.5%(北美),Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121.,80.5%,0,5,10,15,20,25,3

14、0,14,6B,19F,18C,23F,4,9V,19A,6A,9N,18B,18F,7F,3,1,22F,15C,12F,11A,33F,10A,38,13,血清型,总的IPD（%）,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累积 %,IPD：侵袭性肺炎球菌疾病,24,6种血清型所致IPD占89.7%(香港),7. PL Ho Vaccine 2004;22:3334-3339,血清型,病例数,累积覆盖率（%）,89.7%,25,北京、上海、广州、深圳四地的儿童医院,5岁以下儿童肺炎病例，深部痰吸引取样,分离到279 株肺炎球菌 PCV7所含的7种血清型所致肺炎球菌肺

15、炎占81% PCV9、PCV10、PCV11的覆盖率与PCV7相比，没有明显增加 PCV13的覆盖率较PCV7明显升高（2=17.16，P0.001）,姚开虎等. 中国循证儿科杂志 2008年3卷6期,儿童肺炎致病肺炎球菌血清型分布(中国),26,小结：肺炎球菌严重威胁儿童健康和生命,儿童肺炎球菌疾病表现为高死亡率、高发病率和高致残率 高死亡率：在疫苗可预防疾病中，肺炎球菌疾病是导致全球5岁以下儿童死亡的首位病因1 高发病率：肺炎球菌是儿童肺炎和侵袭性疾病的重要致病菌2,3,4 高致残率：肺炎球菌所致脑膜炎后遗症发生率显著高于其他常见致病细菌5 2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群 7种主要

16、血清型（4, 6B, 9V, 14, 19F, 18C, 23F）导致80%以上肺炎球菌疾病,1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-515 2. Wen C. CHIANG, et al. Respirology 2007;12:254261 3. Vaccine 26(2008) 4425- 4433 4. CID 2009;48(Suppl 2):S147-S152 5. Baraff LJ, et al. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 389-394,27,第二部分：肺炎球菌耐药特点,28,滥用抗生素可导致并加速耐药性的产生,由于各种原因

17、使用抗菌药物所造成的选择性压力是导致和加速耐药性产生的最主要因素，而不适当的选用抗菌药、剂量不足、疗程不足、药品质量低劣等同样可导致并加速耐药性的产生,抗生素治疗,选择性压力,肺炎球菌耐药,汪复、张婴元主编. 实用抗感染治疗学, 2004版,29,全球肺炎球菌耐药状况,巴西 19 %,墨西哥 50 %,南非 62 %,沙特阿拉伯 61%,美国 37%,Jacobs MR, et al. J Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003;52:229246,欧洲 15 %,日本 51%,新加坡 39%,香港 74 %,30,肺炎球菌对常用抗生素不敏感率增高

18、-青霉素、大环内酯类及头孢菌素,姚开虎等. 中国当代儿科杂志 2008;10(3):275-279,我国儿童临床分离的肺炎球菌对常用抗生素的不敏感率 （2000-2002年 vs 2006-2007年）,31,肺炎球菌多重耐药率可高达88%以上,抗菌药物简写:青=青霉素; 阿=阿莫西林; 呋=头孢呋辛; 曲=头孢曲松; 红=红霉素; 亚=亚胺培南。 *多重耐药：同时对3种或以上抗菌药物不敏感，抗菌药物包括：青霉素类(包括阿莫西林) 、头孢菌素类、红霉素、万古霉素、氧氟沙星、亚胺培南。,姚开虎等. 中国当代儿科杂志 2008;10(3):275-279,不同地区肺炎球菌的耐药模式及多重耐药状况

19、株(%),32,部分血清型肺炎球菌耐药状况突出 -肺炎球菌对青霉素的耐药性,百分比,中国住院儿童肺炎流行病学调查. 待发表,33,部分血清型肺炎球菌耐药状况突出-肺炎球菌对头孢呋辛的耐药性,百分比,中国住院儿童肺炎流行病学调查. 待发表,34,World Health Organization Report on Infectious Diseases 2000. Overcoming Antimicrobial Resistance,35,相比于患病后被动治疗 积极主动的预防才是对抗疾病的上策,36,PCV-7 大幅度降低美国儿童疫苗型别肺炎球菌引起的侵袭性肺炎,Adapted from B

20、lack S, Shinefield H, et al. PIDJ 2004; 23(6): 485-9.,98% reduction in VT IPD cases,Incidence (cases/100,000 p-y),37,儿童肺炎球菌疾病被WHO列为最高度优先须使用疫苗预防的感染性疾病,考虑到疾病对公共卫生的影响，WHO 将一些疫苗可预防疾病（已经有疫苗可以预防但尚未在全球普及接种，或即将有疫苗可预防）分为三类,世界卫生组织意见书 2008;83:1-16,38,总结,肺炎球菌是儿童肺炎、脑膜炎的主要致病菌，并且它所导致的后遗症发生率及死亡率明显高于其他常见致病菌如Hib等 2岁以

21、下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群 7种主要血清型（4, 6B, 14, 19F, 23F，18C，9V）导致80%以上肺炎球菌疾病，并且耐药状况突出 预防接种是对抗肺炎球菌的最佳方法之一 鉴于儿童肺炎球菌疾病的沉重负担，其被WHO列为最高度优先须使用疫苗预防的感染性疾病,39,儿童肺炎链球菌性疾病防治指南概述及肺炎链球菌性疾病的预防,40,指南产生的背景,肺炎链球菌性疾病是5岁以下儿童患病和死亡的主要原因 不规范使用抗生素使治疗难度加大 肺炎链球菌疫苗的出现使得主动预防成为可能 需要构建防/治一体的疾病控制体系,41,加强儿科医生对疾病预防的重视 提高预防医生对疾病危害的认知,对合理使用抗生素

22、和规范化使用疫苗提出建议,建立完整的疾病控制体系 降低我国5岁以下儿童的发病率和死亡率,由临床、预防和微生物专家共同制定 中华医学会和中华预防医学会共同发布,引领合作,权威指导,规范使用,42,指南于2010年2月正式发表,发表机构：中华医学会儿科学分会、中华预防医学会两大权威机构联合发表 发表杂志：中华儿科杂志，2010年2月刊，第48卷，第2期,43,指南的撰稿人来自多学科、多领域,陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光,陆权教授 上海交通大学 附属儿童医院,王辉教授 中国医学科学院,余宏杰

23、教授 中国疾病预防控制中心,执笔人,参与审定人员（以汉语拼音为序）,44,指南的内容结构,45,一般预防措施,合理营养 居住环境通风，减少烟尘 重视预防感染性疾病的一般措施 呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群拥挤的公共场所,46,指南的内容结构,47,WHO疫苗可预防疾病分级,评估所参照的10个指标按重要性降序排列如下： 死亡率 流行或大流行的潜在可能性 对经济的影响 病死率 疾病负担最高的区域的发病率 长期后遗症 发病率 不公平性（对经济不发达的地区影响更大） 缺乏其他可替代的防治措施 症状的严重程度,WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116,48,W

24、HO疫苗可预防疾病分级,入选评级范围的疾病分为3级,注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围,WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116,49,儿童肺炎球菌疾病预防的历程,首个肺炎球菌多糖疫苗(14价)注册使用,发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，随后发现尽管使用抗生素，仍有很多病人无法治愈甚至死亡,出现青霉素耐药，重新研发多价肺炎球菌疫苗,2000年，首个肺炎球菌结合疫苗(沛儿)在美国上市 满足了2岁以下儿童免疫预防的需要,23价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市 但不能用于2岁以下儿童的免疫预防,开始研发肺炎球菌疫苗,50,现有肺炎球菌疫苗的

25、特点和适用人群,51,指南的内容结构,52,以下儿童应该考虑接种PPV23,2岁以上的具有长期健康问题的儿童，如心脏病、肺疾病、镰状红细胞病、糖尿病、脑脊液漏等； 2岁以上的因患病、服药或某种治疗造成对细菌感染的抵抗力下降的儿童，如患何杰金病、淋巴瘤、肾衰竭、多发性骨髓瘤、肾病综合征、艾滋病、脾脏损伤或切除、器官移植等，或者长期应用激素、肿瘤化疗药物、放射性治疗等。 如果患儿10岁，PPV23接种5年后应再次接种；患儿10岁，接种35年后应再次接种。,53,指南的内容结构,54,7价肺炎肺炎球菌结合疫苗（PCV7）,血清型覆盖率 安全性 免疫原性 有效性 人群应用后效果 接种程序,55,PCV

26、7在儿童IPD的血清型覆盖率,0,5,10,15,20,25,30,14,6B,19F,18C,23F,4,9V,19A,6A,9N,18B,18F,7F,3,1,22F,15C,12F,11A,33F,10A,38,13,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121.,血清型分布,疫苗覆盖血清型,总 侵 入 性 疾 病 百 分 率,累 积 覆 盖 率,56,北京、上海、广州、深圳四地的儿童医院，5岁以下儿童肺炎病例，深部痰吸引取样,分离到279 株肺炎球菌 PCV7所

27、含的7种血清型所致肺炎球菌肺炎占81% PCV9、PCV10、PCV11的覆盖率与PCV7相比，没有明显增加 PCV13的覆盖率较PCV7明显升高（2=17.16，P0.001）,姚开虎等. 中国循证儿科杂志 2008年3卷6期,中国儿童肺炎中PCV的血清型覆盖率,疫苗成分,覆盖率%,81.0,81.4,81.4,81.8,92.8,57,安全性,58,GACVS意见,GACVS: Global Advisory Committee on Vaccine Safety （全球疫苗安全委员会） 由WHO成立，以处理疫苗安全性问题 2006年11月应WHO免疫专家顾问团（SAGE）要求，审阅PCV

28、-7 62个研究的安全性，得出以下结论： PCV7的安全性证据可靠 没有安全性方面的担忧 PCV7 将在发展中国家肺炎球菌疾病和整体婴儿发病率和死亡率会产生重大影响 安全性监测非常重要,Weekly Epidemiological Record. 2007, 82, p24,59,中国健康婴儿的免疫原性,基础免疫后抗体浓度0.35g/ml 受试者比例 （PCV7组vs.对照）,血清型,3剂基础免疫后的有效应答率在92%至100% 第4剂接种后表现出明显的加强免疫效果,Rong Cheng Li, etal. Vaccine. 2008, 26: 22602269,抗体浓度GMC（g/ml ）

29、（加免前vs.加免后）,60,临床试验中PCV7预防疫苗血清型IPD的有效性,美国，1995年10月1999年4月 随机, 双盲, 对照临床试验 结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病(IPD)的有效性为 97.4%,Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000,19:187-195,有效性：97.4%,61,美国将PCV7纳入NIP之后的效果儿童IPD,IPD发病率：病例数/100,000人,全部IPD,疫苗血清型IPD,下降77%,下降98%,1. CDC. MMWR. 2005, 54: 893-897. 2. CDC. MMWR. 2008,

30、 57: 144-148.,62,美国将PCV7纳入NIP之后的效果儿童肺炎住院次数,Grijalva CG et al. Lancet 2007; 369: 1179-86,下降39%,下降65%,全部肺炎,肺炎球菌肺炎,肺炎住院次数/100,000次住院,63,美国将PCV7纳入NIP之后的效果对非接种人群的效果,Catherine A. Lexauet al. JAMA 2005; 294: 2043-51,Average from 1998 to 1999,2003,上市前（1998-1999）,上市后（2002-2003）,下降55%,50岁以上中老年人,64,PCV7的其他效果,降低青霉素耐药感染发病率1 降低儿童中疫苗血清型携带率7%2 降低儿童病毒相关肺炎的住院次数31%3，提示在流感大流行预案中的作