肿瘤内科治疗

1、1,抗肿瘤药物治疗进展,北京大学临床肿瘤学院 王 洁,2,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗,3,抗肿瘤药物历史进展,第一里程碑：氮芥 （1946） 1950s: CTX、5Fu 第二里程碑：铂类（ 70 s） 1980s :ADM、CBP、EPI、VDS、IFO、 5Fu(体内5Fu) （低毒） 第三里程碑： 1990s Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel) NVB、GEM、TOPO抑制剂 (Topotecan,CPT-11) 第四里程碑：？靶向治疗,4,90s 新化

2、疗药物： US FDA 批准应用于晚期NSCLC,1994 vinorelbine/cisplatin and vinorelbine 1998 gemcitabine/cisplatin 1998 paclitaxel/cisplatin 1999 docetaxel (after platinum) 2003 docetaxel/cisplatin 2003 gefitnib (after platinum and docetaxel) 2004 pemetrexed (after platinum) 2004 erlotinib (after 1 prior chemotherapy),

3、5,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗,6,细胞毒类药物 根据化学结构分类 根据细胞增殖周期分类 根据细胞生物代谢特点分类,7,细胞毒类药物 根据化学结构分类 根据细胞增殖周期分类 根据细胞生物代谢特点分类,8,细胞增殖动力学与抗肿瘤药物,DNA合成前期 （G1） DNA合成期(S) DNA合成后期(G2) DNA有丝分裂期(M),9,细胞增殖周期,M,G2,G1,S (DNA合成),G0 死亡 丢失,增殖细胞,非增殖细胞,10,细胞周期分类,周期特异性 周期非特异性,11,抗肿瘤药物分类

4、细胞周期特异药物特点,选择增殖周期某时相 靶点：DNA合成前体、相关酶(S) 微管蛋白(M)等 作用弱、缓、时间依赖性 小剂量、持续性,12,抗肿瘤药物分类 细胞周期非特异药物特点,选择增殖期、G0细胞 作用靶点：DNA单、双链， 影响mRNA、蛋白质合成 细胞毒强度/剂量呈正比 作用强、迅速 大剂量、间歇性,13,常用的细胞周期特异性药物,14,常用的细胞周期非特异性药物,15,细胞毒类药物 根据化学结构分类 根据细胞增殖周期分类 根据细胞生物代谢特点分类,16,作用于细胞生物代谢靶点的药物,17,90s新药剂量、适应症,18,吉西他滨/健择(gemcitabine,GEM),阿糖胞苷衍生物

5、、周期特异(S期) 细胞毒机制： 1.抑制核糖核苷酸还原酶 脱氧核苷酸合成DNA合成修复 2.胞嘧啶(C)-鸟嘌呤(G) GEM取代GEM-G(掩蔽链) DNA断裂、修复(-) 3.GEM活性代谢物 临床：胰腺癌、NSCLC、乳癌,19,正常DNA复制,掩蔽链终止,DNA聚合酶,CDP,dCDP,dCTP,gemcitabline triphasphate,gemcitabline diphosphate,gemcitabline monophosphate,gemcitabline,自增强作用,dFdUMP,dCMP脱氨酶,核糖核苷 酸还原酶,脱氧胞苷激酶,代谢与排泄,20,Irinotec

6、an(伊立替肯)，topotecan(拓扑替肯),21,Irinotecan(CPT-11)/M for Colorectalcancer (二) (Vanhoefer等,2001),22,SCLC CPT-11(一线) (一) (期) (Kudoh等,1998),23,CPT-11 /Cisplatin for SCLC,Treatment Induction Chemotherapy(JCOG 9511),ED,Etoposide 100mg/m2 d1-3 Cisplatin(EP) 80mg/m2 d1 Irinotecan 60mg/m2 d1,8,15 Cisplatin(IP)

7、60mg/m2 d1,Randomize,24,Results,25,奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP),第三代铂 1、2氨基环乙烷(DACH)替代CDDP氨基 靶点-DNA DNA链共价结合 链间交联DNA复制、转录 L-OHP/DNA结合速度、稳定度 CDDP/DNA结合 L-OHP/CDDP交叉耐药(-) 临床：晚结直肠癌(一、二线) 胃、卵巢、NSCLC等 限制毒性：末梢神经(感觉)、恶/吐、腹泻 G3/4粘膜炎6.0%,26,奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP)：晚结直肠癌,27,L-OHP：晚大肠癌 随机L-OHP/5Fu-FA vs 5Fu-FA (Seymour等

8、,1999),28,希罗达(Xeloda,Capecitabine),具靶向性的5-氟脲嘧啶衍生物 (肿瘤内激活),29,希罗达 (Xeloda),希罗达 (Xeloda) 5-DFCR 5-DFUR,5-DFCR 5-DFUR 5-FU,PyNPase,肠,肝,肿瘤,CE,CyD,CyD,希罗达(Xeloda)经酶转化5FU,CE/羟酸酯酶 5-DFCR/5-脱氧-5-氟胞嘧啶 5-DFUR/5-脱氧-5-氟脲嘧啶 CyD/胞嘧啶脱氨酶 PyNPase/嘧啶核苷磷酸化酶,30,晚期结直肠癌Xeloda vs 5Fu/FA(一线)*,31,晚期乳腺癌(一线)随机：Xeloda*1 vs CMF

9、或Taxol,32,晚期NSCLC的一线联合化疗: 近期的随机临床试验 (1),研究组 Le Chevalier et al 1994 Bonomi et al 1996 Crino et al 1998 Belani et al 1998 Cardenal et al 1999,方案 长春地辛/顺铂长春瑞滨顺铂 VP16顺铂泰素(135)/顺铂 泰素(250)/顺铂/G-CSFMMC/IFO/顺铂吉西他滨/顺铂 VP16/顺铂泰素l卡铂 VP16/顺铂吉西他滨/顺铂,中位生存期 (月) 7.49.2* 7.79.610.0 8.88.1 8.3*8.3* 7.28.7,1年生存率 （） 28

10、36 31.636.939.1- 35*35* 2632,有效率（） 19.030.0* 12.026.5*32.1*2840* 14.021.6 21.940.6*,*p0.05; *combined population; -, 无报道,33,Paclitaxel+Carboplatin vs Etoposide+Cisplatin-Stage b/ NSCLC,34,The “plateau” trial: ECOG1594 initialchemoRX-stage b/ NSCLC,35,Second-line weekly paclitaxel in patients with st

11、ageb NSCLC who fail Combination Chemotherapy with cisplatin,36,多西紫杉醇作为二线药物与最佳支持 疗法治疗晚期NSCLC的比较,Shepherd et al 2000,中位生存期(月) 1年 生存率(%),Log rank: p=0.01,多西紫杉醇 75 mg/m2 (n=55) 最好的支持治疗 (n=49),0,3,6,9,12,15,18,21,累计的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,多西紫杉醇 75 mg/m2 7.5 37,最好的支持治疗4.6 12,月,37,制定联合化疗方案原则,首选最敏感药物(单药

12、、一线) 不同作用位点： CHOP：CTX(DNA)、ADM(DNA、mRNA)、VCR(微管)、 Pred-(激素) EP：etoposide(TOPO)、DDP(DNA) 周期非特异+周期特异 CTX、ADM(非) VCR (M) etoposide (S) DDP (非) 协同 DDP/多抗癌药 协同 DDP/5Fu、5Fu/MMC 协同 DDP/MMC/5Fu 避免毒性重叠(-) 根据病人实质脏器功能选择 刘叙仪等 肿瘤学总论, COA：, EP：,38,常见肿瘤常用联合化疗(pathway or Standerd),39,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制

13、 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗,40,乳腺癌ER和/或PR阳性激素治疗简介,经绝后 1-线TAM5年 TAM2年莱曲唑SR vs TAM5年 2-线芳香化酶抑制3年(?) 3-线孕酮类(甲羟、甲地) 经绝前 黄体生成素释放激素类似物(LHRH) 戈舍瑞宁(goserelin) 亮丙瑞宁(leuprorelin) 布舍瑞宁,41,芳香化酶抑制剂作用机理,经绝(包括去势)后 雄H* 雌H 乳癌 (睾丸酮,雄烷二酮, (雌二醇,雌酮) 细胞 16-OH-睾丸酮) 芳香化酶 抑制剂 芳香化酶 (肌肉、脂肪、肝脏、乳癌) *H/hormone,42,高剂量(

14、H-D)化疗造血干细胞支持SR NHL、ANL、睾丸癌(CR) 乳腺癌辅助(risk factors)(?) 其它(？) 时辰药理学、时辰化疗 生物化学调控剂 生物反应调控剂,43,肿瘤诊断,病理或细胞学确诊 TNM分期(正确治疗策略) 局部转移 远处转移 肿瘤标志物(疗效、复发) 全身机能状态 ECOG Kanofsky 体重5 计算体表面积，AUC mg/ml.min,44,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗,45,抗肿瘤生物靶点治疗(临床),EGFR HER1单抗(人) Hercept

15、in(乳癌/Chemo协同) EGFR HER2 TK 拮抗剂吉非替尼(gefitinib)/NSCLC VEGF单抗(人) Avastin(结直肠癌),46,Gefitinib作为三线药物治疗晚期NSCLC的研究,Semin Oncol. 2003;30(1 Suppl 1):30-8,51,54,疾病控制率(),19,18,有效率（）,500mg/d,250mg/d,IDEAL-1,N210,35,43,症状改善率(),9,12,有效率（）,500mg/d,250mg/d,IDEAL- 2,N216,47,Factors predicting Gafitinib Sensitivity I

16、ressaTM package insert,48,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗,49,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史 细胞毒药物的分类、机制 内分泌治疗-乳腺癌 分子靶向药物 耐药调变剂的应用 化疗期改善生活质量治疗,50,化疗期改善生活质量措施,控制呕吐(急、迟晚) 刺激食欲，增加体重 预防继发感染 保护骨髓功能 预防肝功损伤 预防肾功损伤 止痛(三级止痛),51,Glutathione(谷胱甘肽)保护CDDP肾损伤,原理：Glutathione cell内解毒时需r-谷酰

17、胺转肽酶 (r-glutamyltranseptidase) 肾小管细胞含量丰富，肿瘤细胞量极少 临床：150例晚期卵巢癌随机 CDDP+Glutathione* CDDP(单) 6 *CDDP前3000mg/m2 i.v.点15分 结果：6次化疗后 Glutathione组 vs 对照 CR+PR% 58 39 肾毒性% 38 49 贫血% 17 34 听N% 相似 新衍生物Ethyol已广泛用于CDDP治疗为主实体瘤,52,化疗期并用肝得健保护肝功能效应,吴梅娜等中国肿瘤临床1999,53,54,紫杉醇与多西紫杉醇（Docetaxel）作用机制及其异同,相同点： 周期特异性药，对G2/M细胞敏感。 特异性与微管蛋白位形成稳定结合。 抑制微管网动力形重组。 使细胞微管束排列异常