《临床药理》PPT课件.ppt

1、临床药理学,张广钦,第1章 概论及临床试验概论,临床药理学（clinical pharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。 发展历史： 临床药理学发展 的主要原因： 1 新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理 2 药物不良反应的严重性 3 合理用药的需要,主要目的：1 药物的临床评价 2 合理用药 研究范围： 1新药的临床评价 2治疗药物监测（ therapeutic drugmonitoring, TDM） 目的:(1)确定新药的治疗方案 (2)预防性治疗中血药浓度监测,维持稳定 的血药浓度 (3)防止治疗指数小的药物发生毒副

2、作用 (4)药物中毒病人的判断,3 临床药代动力学 4 遗传因素、老年及婴儿等因素 5 药物代谢 6 药物的反应及毒副作用 7 药物对疾病的治疗作用及其机制,临床试验,一、药物临床评价 1. 病人的选择 2. 临床试验终点的选择 二、临床试验设计的四项原则 1.无效假设 第类错误：假阳性误差 第类错误：假阴性误差 2. 对照原则 平行对照组间对照 交叉对照组内和组间交叉对照 3. 随机原则,4. 双盲及安慰剂原则 （1）安慰剂的作用：避免假阳性 检测临床试验方法的灵敏度 （2）安慰剂的治疗作用和副作用 适应症：1. 新药试验中作阴性对照。 2轻度精神忧郁的治疗。 3不需要药物治疗的病人。 4慢

3、性疾病。 禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细菌 感染病人等 三、临床试验样本估算 （1）固定样本 （2）序贯设计 四、临床试验分期 共分4期,I期临床试验,目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。 1 人体耐受性试验 2 药代动力学试验 在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。,II期临床试验,目的：确定药物疗效适应症和副作用， 对该药安全有效性作出初步评价。,1.II期临床试验应符合四R原则：,代表性(representiveness): 试验抽样应符合总体规律。 重复性(replication):

4、研究结果经得起重复检查。 随机性(randomization): 分组应符合随机分配原则。 合理性(rationality): 试验设计要合理。,2. 药效评定标准,一般采用四级标准： 痊愈、 显效、 好转。 无效。 以痊愈显效好转，合计计算有效率。,3. 不良反应评价,A型： 由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。与药物的药理作用有关。 特点：可预测，与剂量有关。发生率高， 死亡率低。 B型： 与药理作用无关的一种特异性反应。 特点：难预测，发生率低，死亡率高。,4.试验记录和数理统计,III期临床试验,II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。 目的：在较大范围内评价新药的

5、有效性和安全性。,IV期临床试验,即上市后临床试验，又称上市后监测。 目的：进一步考察新药的安全有效性。 包括一下内容： 1 扩大临床试验 2 特殊对象临床试验 3 补充临床试验,对新药认识的阶段性,一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。,血浆药物浓度与药效,第2章 血浆药物浓度及监测的临床意义,一、血药浓度与药效相关性,药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效： 剂量-血药浓度-药效 个体差异 个体内差异 剂型及给药途径 疾病状况 疾病情况 药物相互作用 药物相互作用,1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率,地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。 地高辛血药

6、浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。 地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。,2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变,异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。 外周神经病变的发生率不取决于剂量， 而依赖于体内血药浓度的持续时间。 因此，慢乙酰化者发病率高。 异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。,3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与毒性,二、血药浓度与药效的无相关性,击中就发动药物 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药

7、效仍持续一段时间。 如：单胺氧化酶抑制剂； 利血平； 抗肿瘤药 等,血药浓度监测,一、靶效应、靶浓度,靶效应临床药物治疗的终点 药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。 靶浓度药物治疗的中间性终点 靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。,二、靶浓度的测定,适用于下列情况： 1. 找不到一个靶效应作为治疗指标； 2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小； 3. 药物的治疗指数很小； 4. 新药的临床试验,三、血药浓度监测的局限性,1 血药浓度监测局限性的原因： 血药浓度监测的是

8、原形物，未包括活性代谢产物； 血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致； 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药 物； 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可 明显影响药效； 同一剂量服用后，药效却不同。,1 游离血药浓度的测定 测定血浆游离药物，可用下列方法： 平衡渗透法 超离心法 超滤法 凝胶滤过法,药物与蛋白结合取决于： 药物与蛋白质的亲和力 药物浓度 蛋白质浓度 结合部位上是否有其它物质存在。,1 唾液中药物浓度的测定 与血浆血药浓度监测相比，其特点： 取样方便 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为 游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物

9、，唾液浓度较低。,四、血药浓度测定的适应范围,1 为新药建立合理的治疗方案 2 预防性治疗药物的血药浓度监测 3 治疗指数小的药物的血药浓度监测 4 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起 的症状极易混淆 5 药物口服吸收不规则 6 疑有耐药性发生,治疗药物监测（TDM）,一、TDM的目的和意义 给药方案个体化 二、在什么情况下，那些药物需要TDM 1. 血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物 2. 药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物 3. 在某些病理状态下 4. 合并用药时，药物之间的相互作用 5. 需要长期服用的药物 6. 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物,三、TDM的方法 HPL

10、C 荧光法 放射免疫法 荧光偏振免疫法,四、TDM的注意事项 1 测试技术和方法必须具有高灵敏性 2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 3 必须掌握好采药时间 4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意 义更大 5 有些药物的代谢产物具有活性 6 药物的旋光性 7 样本必须及时测定。,第3章 临床药物动力学基础,药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。 临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力

11、学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。,一、药物的体内过程 1. 药物的吸收(absorption of drug ),药物吸收方式： 简单被动扩散 易化扩散 主动转运 胞饮 等,影响药物吸收的因素： 药物的转运方式 药物的理化性质 给药途径 剂型 吸收部位的血流状况 药物浓度,1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption),口腔吸收 胃肠道吸收 从胃吸收 从小肠吸收 从直肠吸收,影响消化道吸收的主要因素： 药物的理化性质 剂型 食物 胃肠道的功能状态 首过效应 药物的相互作用,1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorption) 静脉

12、给药 肌肉注射 皮下给药 肺吸入 皮肤给药,2. 药物的分布 (distribution),a 组织血流量 b 蛋白结合率： c 体内特殊屏障: 血脑屏障 胎盘屏障,3. 药物的生物转化 (biotransformation),主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果： 转化成无活性代谢物 无活性药物转变为有活性的代谢物 将活性药物转化为其它活性物 产生有毒物质,4. 药物的排泄 (excretion),肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率 胆汁排泄,二、药物动力学基本概念,1. 房室模型 (compartment model) 1.1 一室模型 (one-compartment mo

13、del),X0 给药量,K 消除速率常数,机体,1.2 二室模型 (two-compartment model),X0,K10,K12,K21,V1,V2,2. 动力学过程（速率过程, rate process) 2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。 dc/dt=-Kc 积分后得： c=c0e-Kt c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数,2.2 零级速率（zero-order rate) 药物得消除速率在任何时间都是恒定的，与体内药物浓度无关。 公式： dc/dt=-K0 积分后得：c=c0-K0t K0为零级消除速率常数,

14、2.3 饱和动力学过程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km为米氏常数，Vm为最大速率 当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vmc/Km 这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。 当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为： dc/dt=-Vm 表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。 ),一房室模型,1. 单次静脉注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KV,二房室模型,单次静脉给药 c=Ae-t + Be-t lgc=lgBt

15、/2.303 Lgcr=lgAt/2.303 t 1/20.693/ t 1/20.693/,三、药物动力学的基本参数及意义,1. 表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的计算： VdX0/c0 (V外推) VFX0/.AUC (V面积) Vss=V1+V2+ (V稳态) 在一室模型中，V外推V面积V稳态 在二室模型中，V外推V面积V稳态,意义： 在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。,体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水

16、分达37L。 Vd 分布情况 35L 药物主要分布在循环系统中 肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 1020L 分布在细胞外 卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) 40L 分布细胞外液 异烟肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100200L 分布深部组织 氯丙嗪 20 (2-20L/kg),2.清除率（ Clearance,CL） 指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。 表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 总清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。,3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2） K表示单

17、位时间内体内药物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。 二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2) 一级消除：t1/2=0.693/K 零级消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.,4. 吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F) Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。 F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。,四、生物利用度与生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence

18、),1 生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。 绝对生物利用度 以iv给药作对照 相对生物利用度 以标准制剂作对照 2 生物等效性 评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。 可通过生物利用来评价生物等效性。,其它药代动力学参数计算一房室模型,1. iv 持续给药 c= (1e-kt) css= K0=cssKV=cssCL 负荷剂量： L=cssV=,K0,KV,2.口服给药 c= (e-Kte-Kat) tmax= lg Cmax= e-Ktmax,FX0Ka,V(KaK),2.303,KaK,Ka,K,FK0,V,多剂量给药,1. iv多剂量给药,达稳

19、态时,0t,平均稳态血药浓度,css=,X0,VK,负荷剂量,L=,X0,1e-K,累积因子,R=,css,c1,=,1,1e-K,2. 口服多次给药,cn=,(,(,稳态时,css=,(,e-Kt,1e-K,e-Kt,1e-K,),平均稳态血药浓度,css=,FX0,VK,第4章 药物处置及转化 (Disposition and biotransforation of drugs ),一、体内药物二相代谢 (two phases metabolism ) 药物的生物转化分两个时期： 第一相 第二相 药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物 酶 酶 （脂溶性） （水溶性）,一般情况下生物

20、转化使药物降低生物活性 有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如 去氧苯比妥苯巴比妥 可待因 吗啡 心得安 4羟心得安 无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX 醛磷酰胺,1.药物代谢第一相（氧化反应）phase I metabolism,1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation ) 氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448,药物经P450酶系作用，转化为毒性代谢物，造成肝损伤,药物,a.自由基、氧基、亲电子基,p450,自由基、氧基,脂质过氧化,膜破坏,释放酶类,溶媒体 酶释放,

21、亲电子基,共价结合,肝受损和死亡,b.芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用： 起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。 C.与肝细胞的大分子结合,还原反应： 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。 水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。,1.2 非微粒体药物代谢 (Non- CYP biotransformation ) 在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶 单胺氧化酶 还原反应和酯解作用,2. 药物代谢第二相

22、（结合反应）(Phase II metabolism: conjugation),2.1葡萄糖醛酸化反应 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应 甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸 谷氨酸与对氨基水杨酸 2.3 乙酰化反应 2.4 甲基化反应 去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用 下，甲基化为甲肾上腺素。 2.5 硫酸盐形成反应 双氢雌酮、雌酮,二、肝脏对药物的清除(drug clearance from the liver ),肝脏对药物的萃取率（E）: E= 流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv） CLH=QL.E CLH= QL.( ) CLint :肝内在清除

23、率； Fu是血中游离药物的百分比。,CaCv,Ca,Fu.CLint,QL+Fu.CLint,1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物） (a high-extraction-ratio drug),这类药物的萃取率E0.7。 CLintQL 上面公式可简化为： CLH=QL,萃取的药物主要是： 非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物 此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。 药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等,对高萃取率药物的影响： 血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短； 血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。 当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/C

24、L Vd 上升使t1/2延长。,2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug),肝脏对药物萃取率相当低，ECLint 上面公式简化为： CLH=fu.CLint 血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等 药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。,根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类： 1. 肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿 2. 肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物

25、 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素,肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系,0.5,1,实际肝清除率CL,QL/CLint,I: QLCLint 高萃取率药物,II: QLCLint 低萃取率药物,三、首过效应(First-pass metabolism),1 肝首过效应 药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环 首过效应取决于肝对药物的清除率。 取决于QL/CLint的比值。 当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率 CLH=CLint 当QLCLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变实 际清除率。,2. 肠粘膜首过效应 药物吸收在

26、进入门脉之前，已被部分消除。异丙肾上腺素、多巴胺、氯丙嗪 3. 肺首过效应 支气管粘膜内有高浓度的儿茶酚胺O-甲基转移酶，吸入异丙肾上腺素时，药物在进入肺之前，被甲基化。,四、环形过程 (cycle process),1.唾液分泌药物 普鲁卡因胺，茶碱 2.胃液分泌 奎宁，哌替啶 3.肝肠循环 药物（po） iv,im 肠 吸收 肝 体循环 部分排出 从胆汁中,首过效应的药动学模型,K21K20, 药物几乎全部进入血循环，无首过效应； K20K21, 药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0； K21K20, 药物生物利用度在100与0之间。,五、药酶诱导 (Enzyme inductio

27、n ),药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 巴比妥类 p-450b(p450IIA) 多环类 p-448(p450I) 甾体类 p-450p,药酶诱导效应的意义：,1加速药物代谢，降低药效 巴比妥类 苯巴比妥、华发令、双香豆素等 2使某些药物转化为毒性产物 a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH） 一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。 b: 形成不稳定的环氧化物，增加毒性 苯巴比妥增强氟烷、扑热息痛的肝毒性 3疾病治疗 黄旦病人 新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症,六、药酶抑制 (Enzyme inhibition ),对酶的抑制可分为： 1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞

28、争，使 血药浓度升高。 2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制， 它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。 不提高本身的药物浓度。,第5章 遗传药理学(Pharmacogentics)一、药物反应和代谢差异与遗传,1 种属和种族的差异 种属的差异： 种族差异： 2. 遗传因素与环境因素 同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。,二、遗传变异的基本控制,从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传. 1. 单基因遗传 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合

29、子等不同的基因型。,显性遗传(dominant inheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。 隐性遗传(recessive inheritance)：隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。,不完全显性遗传(incomplete dominant inheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。 Aa Aa AA aA Aa aa 显性遗传 患者 患者 患者 正常 隐性遗传 正常 正常 正常 患者 不完全显性遗传 正常 轻患 轻患 重患,单基因遗传的特点： 家族性强 在人群中分

30、布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼,单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传 常染色体 （autosomal heridity) a: 显性遗传 患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。 b: 隐性遗传 纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷, 性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linked heridity） a: 显性遗传 女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如 耐VD3的遗传缺陷。 b: 隐性遗传 由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高

31、于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲,2. 多基因遗传 由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。 多基因遗传特点： 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果； 基因之间无显性和隐性之分； 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。 人群分布呈正态分布 虽有家族性，并不按孟德尔规律传递.,三、药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响）,1 羟化反应的遗传变异 1.1 异奎胍的4位羟化反应 正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢物比值21。此缺陷者，欧洲人为9，中国和日本人为1。,1.2 S美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性 美芬

32、妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比西方人高得多，所以更具要临床意义。,1 乙酰化反应得遗传变异 快乙酰化者 慢乙酰化者 2 琥珀胆碱水解作用得变异 3 乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性,四、药物反应的遗传多样性,1 红细胞中葡萄糖6磷酸脱氢酶的遗传缺陷 G GSH NADP 谷胱甘肽还原酶 G-6-P GSSH G6PD 6-PG NADPH Hb.Fe3+ 磷酸戊糖通路 高铁血红蛋白还原酶 Hb.Fe2+,GSH :保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。 Hb.Fe3

33、+ : 红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应 此缺陷为X-联不完全显性遗传。,2 恶性体温过高症 3 急性间断性卟啉沉积症 4 耐香豆素遗传缺陷 5. 耐维生素D的遗传缺陷,第9章 受体药理学,1. 受体学说 1.1 占领学说 1.2 速率学说 1.3 诱导契合 1.4 异位变构 2.药效与受体 2.1药效与受体密度 2.2受体敏感性的调节 向上调节（增敏或超敏） 向下调节（耐受性）,5 受体密度与敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 设f0.5, D=KD 正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9. D=0.9KD/(1-0.9)=9KD 在增

34、敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD Rt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.,二、激动剂,1. KD,K1DR = K2DR,RT = R + DR,R = RT DR,当E =,1,2,Emax,则KD D,2 . pD2,pD2,=,-lg( Dmax/2 ),pD2 = -lgKD,= Dmax/2,亲和力常数 K =,K1,K2,=,1,KD,3. 激动剂的量效曲线,C,50,100,反应 ,KD,lgC,50,100,药效,三、拮抗剂,1. 竞争性拮抗剂

35、的强度pA2,设D为激动剂配基， A为拮抗剂配基,R + D,DR,KD,RT = R + DR + AR,=,=,E,Emax,当A 0 时,D,KD + D,在无拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为D0 在拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为DA,D0,D0 + KD,=,两侧取倒数,1 ,KD,D0,=,1 +,AKD,DAKA,+,KD,DA,KD,D0,=,KD,DA,(,A,KA,+ 1),以DR表示,DA,D0,剂量比，以B表示拮抗剂浓度，KB,=,KA,1,DR = 1 + BKB,pA2,=,lgKA,= lg,1,KA,2 拮抗剂的pAx,拮抗剂竞争性质的判断：,以

36、 x 表示,DA,D0,x1,=,Ax,KA,lg(x-1) = lgAxlgKA,-lgKA = pA2,lgAx = pAx,lg(x-1) = pA2 pAx,以x = 10 代入,pA2 pA10 = lg9 = 0.95,凡竞争性抑制,pA2 pA10,之差在0.95左右。,竞争性抑制，使曲线右移，Emax不变，KD增加。,3 非竞争性拮抗剂,特点：,（1）与受体结合力强,（2） 解离速力为0,（3） 增加激动剂浓度不能置换拮抗剂,E,Emax,=,D(1-Ri),D + KD,非竞争性拮抗剂,使Emax下降，KD不变。,4 部分激动剂,E,Emax,=,DR,RT,01,50,10

37、0,药效,lgC,Emax,lgC,Emax,竞争性抑制,非竞争性抑制,A,B,C,lgC,部分激动剂,药效,A: 激动剂,B,C:不同浓度的 部分拮抗剂,第6章 疾病对药物动力学的影响,肾脏病,一、肾脏疾病对药物体内过程的影响,1药物的吸收 一般无直接影响 2. 药物在体内分布 a: pH值改变 b: 低蛋白血症 白蛋白减少，结合药物减少，游 离药物增加。 c: 改变蛋白结合率 d: Vd一般无明显改变,3. 药物的代谢 肾脏为仅次于肝脏的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。 4药物的排泄 肾病对药动学最大的影响。 肾小球滤过率； 肾小管功能变化：主

38、动和被动转运。,二、肾衰时药物排泄的改变,1 药物经肾排泄的两个基本因素 a：药物本身的性质 脂溶性。 b: 肾排泄功能内源性肌酐清除率 肌酐清除率（Creatine Clearance,CLcr）:肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。 内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。,2. 内源性肌酐清除率得推算 下列公式可近似计算CLcr: 粗略计算 男性病人：Clcr100/Ccr-12 女性病人：Clcr80/Ccr-12 Ccr位肌酐浓度 考虑体重和年龄 男性病人： CLcr=W(29.3-0.203Y)/14.4Ccr 女性病人： CLcr=0.8CLcr(男)

39、 W:体重；Y：年龄,3肾功能低下时，剂量调节因子得计算 查表法 (2)计算法 剂量调节因子 F:原形药物排泄百分率 Kf：相对肾功能估计 测得内源性肌酐清除率120ml/min,1,F(Kf - 1) + 1,正常肾功能者,肾衰病人,c = c,如果F,Vd在肾衰时不变，则F=F, Vd=Vd,如 t = t,X=,K,K,.X0,或,X0=,t 1/2,t1/2,X0,剂量调节因子 A=,t1/2,t 1/2,或,K,K,肾衰病人的剂量 X0 ,1,A,X0,4剂量调节因子的应用 4.1 肾功能低下时调节剂量的步骤 先确定肾功能正常者的剂量 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排 泄得百分比

40、 估计病人的相对肾功能 求得肾功能低下时剂量调节因子(A) 如剂量不变，可改变给药间隔。,4.2 使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值） 在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征 代谢物无活性，无毒性 尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异 尿毒症病人中，药物敏感度无差异 药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系,4.3 肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节） 原形药物经肾排泄50 CLcr50正常值 药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者,1 肾功能低下时，药物消除的类型 药物总消除速率常数K有两部分： K=Kr+Knr Kr:肾消除； Knr: 肾外消除 Kr=CLcr K=

41、CLcr+Knr 药物在体内的消除分3种类型： A类： Knr=0, 0 药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。 B类： Knr0, =0 药物经肾外消除，无肾消除。 C类： Knr0, 0 药物的消除有经肾和非肾两部分。,药物消除的3种类型,如果以t1/2表示： t1/2=0.693/k=0.693/(Knr+CLcr) 当CLcr下降，A及C类药物的t1/2延长。 如果以Ccr来表示： Ccr=K0/CLcr或CLcr=K0/Ccr K=K0/cr+Knr t1/2=0.693Ccr/(K0+KnrCcr) 调节因子主要调节维持量，也可调节负荷剂量： X0 L = - 1-e-kT,肝

42、脏病,肝脏功能下降，出现严重的代谢障碍。 药物代谢及排泄 胆汁分泌 糖代谢 蛋白质合成 血液循环 凝血功能,一、肝脏疾病影响药物代谢的因素,1 肝细胞的丧失 2 肝血流改变,二、肝病时对药物的代谢,肝病对药物代谢影响的两种学说： 有病肝细胞学说 使高、低清除率药物的药酶活性均降低。 对低萃取率药物清除率影响明显； 对高萃取率药物影响较小。 存在完整肝细胞学说 肝细胞总量减少，但肝功能正常，血流灌注也 正常。 高萃取率药物萃取率下降。,三、药物对肝脏的损害,损害肝脏的药物有两类： 1 剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性 2 变态反应性肝病变,心脏病,心衰时对药动学的影响: 1吸收 胃肠道粘膜水肿，胃

43、肠血流量减少，药 物吸收减少。 2分布 Vd减少，可能与体内组织血流量减少有 关。Vd小的药物影响不大。 3消除 心输出量减少，肝肾消除减少。 高萃取率药物影响较显著。 4. 排泄 肾排泄功能下降。,第7章 孕妇、哺乳期、小儿及老年人用药,孕妇 pregnancy,一、妊娠母体的药动学特点,1.吸收 由于孕激素的影响，胃肠活动减慢，减少药物的吸收率 2. 分布 血浆容积 50 总体液量 Vd 使某些药物浓度 心输出量 30 血浆蛋白浓度 非结合型药物,3 代谢 药物代谢酶活性增加，可能 使孕激素增加，引起肝酶活性增加。 肝血流量不变或增加。 4排泄 肾血流量，CLcr增加50。,二、胎儿的药物

44、体内过程,1.胎盘的药物转运和代谢 (Placental transfer metabolism of drugs) 胎盘屏障对药物转运与其它生理膜相似，通过被动扩散、 易化扩散、 主动转运、 胞饮作用。,胎盘转运药物的程度和速度主要取决于： 药物的理化性质 分子量大小、脂溶性、解离度 蛋白结合率 胎盘的血流量 血液中的pH值 胎盘中的药物代谢 胎盘发育阶段 妊娠后期，胎盘面积 ，厚度 ，药物易通过胎盘。,1. 胎儿的药动学特点 (pharmacokinetics of fetus) 吸收 除经胎盘转运入胎儿外，还有： a: 羊水肠道循环 b: 首过效应 分布 血脑屏障差，药物易进入神经中枢

45、血浆蛋白的， 游离药物高 脂肪组织少，影响脂溶性药物分布。 代谢 肝功能发育不全，药物代谢慢，易积蓄。 排泄 代谢物水溶性大，不易经胎盘进入母体， 在体内积蓄。 胎儿肾功能发育不全，排泄功能差，药物 及代谢物积蓄。,3.药物的致畸作用 药物对卵的影响 胚胎期药物致畸 一般认为妊娠头三个月是致畸最敏感期，1356天（38周）。 1525d 中枢神经发育 氨基糖甙类 2040d 心脏发育 锂盐 2448d 肢体发育 反应停 60d 大部分内脏分化已完成 90d 分化已完成 90d 药物很少致畸, 药物引起先天性畸形，与下列因素有关： a: 是否属于致畸药物 b: 能否达到胚胎 c: 接触时间 d：

46、胚胎发育阶段 药物致畸作用的表现 a: 器官或躯体畸形 b: 躯体和智力的生长发育迟缓 c: 死胎,哺乳期 (nursing mothers),药物先乳汁转运取决于下列因素： 1 脂溶性及非解离性，易进入乳汁 2 药物MW300,易于进入乳汁 3 血浆和人乳的pH 4. 蛋白结合率,儿童用药 (Drug therapy in children patients),儿童的药动学特点 1 吸收 口服生物利用度小，透皮吸收明显高于 成人。 2 分布 新生儿体液多。 血浆蛋白结合率低：白蛋白含量低； 蛋白结合容量低 3 代谢 药物代谢率低 半衰期呈马鞍型缩短 具有药酶的诱导 4 排泄 新生儿的肾血流量

47、和肾小球滤过率均较 低，故药物排泄慢。,儿童期对药物效应的敏感性 新生儿对某些药物敏感性不同于成人.如： 对非去极化肌松剂 新生儿敏感性高 对阿托品，去甲肾上腺素 新生儿敏感性低,老年用药 （Drug therapy in the elderly patients),一、老年人药动学特点 1 吸收 未见明显改变。但胃排空、胃肠蠕动减弱, 肠道血流及主动转运减少。 2 分布 细胞内液减少 老人净体重减少，使大多药物的Vd减少。 3 代谢 肝血流量减少，高萃取率药物消除减少。 肝酶活性降低 a: 药物代谢能力低 b: 药酶诱导能力减弱。 4 排泄 肾消除率明显降低,二、老年人药效学的改变,1 对中

48、枢抑制药敏感性增加 2. 对肾上腺素受体反应性降低 3. 心血管药物 4. 抗生素 5. 降血糖药，利尿药,第8章 药物的不良反应和相互作用 (Adverse effects and interaction of drugs),一、药物不良反应 1 不良反应包括： 副作用 (side effect) 毒性作用 (toxic effect) 过敏反应 (hypersusceptibility) 继发反应 (secondary effect) 后遗效应 (after effect) 依赖性 (dependence0 三致,2.不良反应的类型： A型不良反应 由于药物的药理作用增强所致, 大多不良反

49、应属于此类。 特点：a: 与药理作用有关，可预测 b：通常与剂量有关 c: 发病率高，死亡率低 d: 调整剂量可控制 B型不良反应 与药物的药理作用无关的一种 异常反应，主要与遗传作用和免疫 反应有关。 特点：a: 与药理作用无关，难预测 b: 与剂量无关 c: 发病率低，死亡率高 d: 表现与一般过敏疾病相似,3. 影响药物不良反应的因素： 病人因素 年龄：新生儿、儿童，老年人易发生 遗传缺陷: 药动学、药效学异常引起的 不良反应 特异性体质 药物因素 药物剂量 继发反应 药物的相互作用 变态反应,二、药物相互作用,药物相互作用：指联合用药时所产生的疗效变化。 药物相互作用的结果有两种可能：

50、 协同作用 相加或增强 拮抗作用 生理、药理（受体）、生化 （代谢）、化学性 药物相互作用可分三类： 药剂学相互作用 体外：药物配伍 药动学相互作用 药效学相互作用 体内,一)、药动学相互作用,1吸收过程中的相互作用 胃肠pH改变 胃肠运动 结合,2分布过程中的相互作用(血浆蛋白结合的相互作用) 2.1 药物与血浆蛋白结合 游离药物白蛋白 白蛋白药物复合物 白蛋白起到缓冲作用。 2.2 血浆蛋白与药物结合容量 饱和和过饱和：设药物与白蛋白1:1结合，当药物与白蛋白上的结合位点完全结合，则血浆蛋白与药物结合达到饱和。此时的药物浓度为饱和药物浓度，当药物浓度超过此值，为过饱和。,2.3 人血清白蛋

51、白与药物的结合位点 2.4 影响HSA与药物结合的因素 HAS与药物的亲和力 白蛋白的浓度 疾病因素,2.5 白蛋白上药物被置换后的代偿作用 Vd的影响 Vd大的药物，被置换下的药物大部分分布组织中，浓度提高不大。 Vd小的药物，被置换下的药物保留在血浆中，药物浓度提高大。 机体代偿功能 a: 药物重分布 b: 药物消除过程增加 c: 药物治疗系数,3代谢过程中的相互作用 (1) 药酶的诱导 (2) 药酶的抑制 4. 排泄过程中的相互作用 (1) 抑制肾小管的分泌 (2) 改变尿液pH,二)、药效学的相互作用,1. 受体上的相互作用 2. 影响药物转运机制 3. 药效的协同作用 4. 体液和电介质平衡的影响,第10章 血药浓度和临床药效关系药效的动力学(Relationship of drug concentration and pharmacodynamics kinetic of pharmacodynamics,一、药