制药工程课件注射剂及生产设备

1、Injection Medicines1Introduction23Preparation CraftsPrescriptions4Special requirements5Equipments学习要求掌握什么是注射剂（优缺点、一般质量要求、灭菌等）、注射剂的类型、制备工艺、质量要求和原辅料方面的特殊要求；熟悉其生产过程及典型设备。Introduction液体制剂？注射剂？液体制剂：药物分散在液体分散介质中组成的内服用或外用的液态制剂。 分散情况:均相、非均相。 给药途径：内服（糖浆剂、混悬液）、外用（洗液、滴耳剂） 液体类型：溶液、溶胶剂、乳剂、混悬剂。分散度大、吸收快，给药途径多，易于分剂

2、量，服用方便；减少某些药物刺激性；提高某些固体药物的生物利用度。化学稳定性差，携带运输不变。注射剂：药物制成的供注入体内的一种制剂（针剂）。包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及供临用前配成液体的 无菌粉末或浓缩液等类型 液体注射剂，“水针”按剂型的物态分类注射用粉针，“粉针”皮内注射剂注射用片剂，应用极少皮下注射剂肌肉注射剂按给药部位分类静脉注射剂脊椎腔注射剂，液体注射剂：俗称“水针”。系将药物配制成溶液（水性或非水性）、悬液或乳浊 液， 装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。一般水溶性药物要求在注射后达到速效 故多配成水溶液或水的复合溶液（ 如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等）。有些 药物不宜制

3、成水溶液，如水中难溶或为注射后能延长药效等，可制成油溶液、水或 油混悬液、乳浊液。一般仅供肌肉注射用。 注射用粉剂：俗称“粉针”。某些药物稳定性较差，制成溶液后易分解变质。一般采用无菌操作法，将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中，临用时用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素、链霉素、钠等；中药粉针剂，如从参提取物、葛根汤提取精制物等。还有一些酶制剂（胰蛋白酶、-糜蛋白酶、波罗 蛋白酶、辅酶A等），为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂； 有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂，如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。 注射用片剂：系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时溶解，供皮

4、下 或肌肉注射之用，如盐酸注射用片。但此类制剂目前应用极少。 混选型注射液：水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，制成水或者油的混悬液。 乳剂型注射剂：水不溶性液体药物皮内注射剂：注射于表皮与真皮之间，一般在前臂。一次注射剂量在0.2mL以下， 常用于过敏性试验或疾病诊断，如毒霉素皮试液、白喉诊断毒素等。 皮下注射剂：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，多在上臂外侧，一般用量为 1-2mL。主要是水溶液，但药物吸收速度稍慢。 肌肉注射剂：注射于肌肉组织中，大多在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射较皮下注射刺激小，一般为1-5mL。除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。油注射液在肌肉中吸收缓慢

5、而均匀，可起延效作用。 静脉注射剂：注入静脉使药物直接进入血液，药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用。由于血管内容量大，一次剂量自几毫升至几千毫升（“输液剂”）， 多为水溶液。油溶液和一般混悬液或乳浊液（大于红细胞，直径1m以上）能引起毛细血管栓塞，不能做静脉注射。静脉注射剂一般不应加入抑菌剂。 脊椎腔注射剂：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。一次剂量不得超过10mL，且要求使 用最纯净的水溶液，其PH值为5.0-8.0之间，渗透压亦应与脊椎液相等。 其他注射途径：动脉内注射、心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔注射和关节腔注射（封闭针）注射剂优点 药效迅速 剂量准确、作用可靠 适于不能口服给药的

6、病人 适于不能口服给药的药物 靶向、长效等注射剂缺点 使用不便（特殊给药器械） 注射疼痛 安全性 生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高注射剂一般质量要求1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热源：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH：4-9。7、稳定性：物理和化学稳定性、产品。热原 热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物产生来源：大多数细菌（革兰氏菌致热能力最强）、霉菌、病毒组成：内毒素、脂多糖（热原的活性中心）、磷脂、蛋白质性质：耐热性、可滤过性、水

7、溶性、不挥发性污染途径：注射用水（主要来源）、原辅料、输液器具。热原去除方法：高温、酸碱、活性炭吸附、超滤法等。检查热原方法一、家兔法将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定的时间内，检查家体温升高情况，判断供试品中所含热原的限度是否符合规定。优点：家兔热原的反应和人基本相似，试验成本低，结果可靠不足：操作繁琐，不能用于注射剂生产过程中的质量控制。检查热原方法二、细菌内毒素检查法利用鲎试剂来检测或量化由革兰氏菌产生的细胞毒素优点：灵敏度高（0.1ng/mL）、操作简单、费用低、迅速可靠缺点：对革兰氏菌以外的内毒素不灵敏，不能完全代替家兔法。注射剂溶剂和附加剂溶剂：水、油、其他注射用非水溶剂

8、主要附加剂：缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、等渗调节剂等注射剂的等渗与等张调节制药用水：纯化水、注射用水、灭菌注射用水。1、纯化水：用作配置普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配置2、注射用水：为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水（配制注射剂用的溶剂）3、灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水（无菌分针、注射剂的稀释）。注射用水的质量要求1、符合中国药典蒸馏水检查项目：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。2、pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%，细菌内毒素应小于0.25EU/mL。3、必须通过热原检查规定，质检合格后收集，80以上密封保存，12h内使用注

9、射用水的制备：纯化水经过蒸馏制的（多效、气压）。注射用水的收集、贮存：80以上保温、65以上保温循环或者4以下无菌状态存放（12h内使用）注射用油植物油品种：精制麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油等。质量要求：无异臭、无酸败味；在10时候保持澄明；碘值：79-128；皂化值：185-200；酸值不大于0.56；控制过氧化物。注射常用附加剂：pH调节剂、增（助）溶剂、抑菌剂、抗氧剂、渗透调节剂（0.9%氯化钠，5%葡萄糖）添加剂作用：理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长，减轻疼痛或对组织的刺激性。注射剂的等渗、等张调节等渗溶液：指与血浆渗透压相等的溶液等张溶液：指渗

10、透压与红细胞膜张力相等的溶液渗透压的测定与调节 低渗溶液红细胞膜破裂，溶血现象 高渗溶液红细胞膜萎缩 常用的等渗压调节方法：冰点降低数据法和 氯化钠等渗当量法等张调节 在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。 等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。 进行溶血实验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。灭菌与无菌制剂 灭菌和灭菌法：灭菌：物理或者化学方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体芽孢的手段。灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。 无菌和无菌操作方法：无菌：在任一指定物体、介质或者环境中，不得存在任何活的微生物。灭菌法：整个操作过程中利用

11、或者控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法。 防腐和消毒：防腐（抑菌）：物理或者化学方法抑制微生物的生长和繁殖的手段。消毒：物理或者化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。 灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖 体的芽孢的一类药物制剂无菌制剂的种类 注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针。 眼用制剂：滴眼液、眼用膜剂、软膏、凝胶剂。 植入制剂：植入片。 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂。 手术制剂：止血海绵等。灭菌和无菌技术 物理灭菌技术干热灭菌法，湿热灭菌法

12、、过滤灭菌、射线灭菌法气体灭菌法、药液灭菌法 无菌操作法1、无菌操作室灭菌：甲醛溶液加热法，紫外、液体灭菌2、无菌操作物理灭菌技术1、干热灭菌法（1）干空气灭菌：用高温干热空气灭菌的方法。条件：160-170，2h；170-180，1h，或250，45min适用范围：耐高温的玻璃和金属制品缺点：热穿透力弱，温度不易均匀物理灭菌技术1、干热灭菌法（2）火焰灭菌法：用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用范围：耐火焰材质（金属、玻璃及瓷器）优点：灭菌迅速、可靠、简便缺点：不适合药物(3) 高速风灭菌法：应用的风速为30-80m/s，风温度190。安瓿注射液应用此法灭菌物理灭菌技术2、湿热灭菌法：饱和蒸汽、沸

13、水、流通蒸汽进行灭菌。（1）热压灭菌法：用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。适用范围：耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。常用种类：手提式热压灭菌器，卧式热压灭菌柜。设备特点：由灭菌腔室、锅炉蒸汽加热套、真空系统、进入灭菌室净化空气的加热系统、纯蒸汽系统、压力、温度控制系统、计算机控制系统。热压灭菌器使用时应注意的问题：1、先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。2、必须将灭菌器内的空气排出。附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出3、灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度时计算起，压力应与规定压力一致。4、灭菌完毕，停止加热，减压至零后，放出柜内蒸气

14、，是柜内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10-15min后在全部打开。物理灭菌技术2、湿热灭菌法：（2）流通蒸气灭菌法：常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌条件：常压，100，时间：30-60min。适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢（3）煮沸灭菌法：待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌条件：沸水，时间：30-60min。适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。缺点：效果差，必要时加入抑菌剂，2、湿热灭菌法：（4）低温间歇灭菌法：将待灭菌物置于60-80的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，

15、让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次灭菌，放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。、。缺点：费时、功效低、效果低湿热灭菌优点蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便，应用最广泛的一种灭菌方法影响湿热灭菌的因素 微生物的种类和数量：芽孢，繁殖老体。 蒸气性质：饱和、过饱和、过热。 注射液性质及介质pH 药物稳定性 抑菌剂的添加过滤灭菌法：采用过滤法除去微生物的方法。药物通过无菌的除菌过滤器，除去活的或者死的微生物的滤液。适用范围：对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。紫外灭菌法：采用紫外线照射杀灭微生物和芽孢的方法。条件：紫外波长200-300nm。适用范围：适合于照射

16、物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。微波灭菌法：采用微波照射产生热能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。化学灭菌法1、气体灭菌法采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒。2、化学杀菌剂灭菌法采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法适用范围：适合皮肤、无菌器具和设备的消毒。生产化境：空气净化气调节措施。空气净化：空气净化技术：为达到某种净化要求所采用的净化方法。工业净化（尘埃粒子）和生物净化（尘埃粒子和微生物）洁净度：100、1万、十万、三十万级车间划分：一般生产区、控制区（10万或30万）、洁净区（1万

17、）、无菌区（100级2Preparation Crafts水针剂的生产过程主要有灭菌工艺和无菌工艺二种。输液剂生产流程及车间区域划分10万级1万级2Preparation Crafts粉针剂生产流程及车间区域划分2Preparation Crafts眼过滤工艺 3Prescriptions蒸馏水储罐（蒸汽或电加热可保持80）注射剂容器（GMP模型）4Special requirements特殊要求： 原辅料及管道容器在生产过程中都是带菌的，只是将最后的成 品经过高温灭菌从而达到成品无菌的要求。 5Equipments for Injection Medicines曲颈易折安瓿外形水注射剂使用的

18、玻璃小容器又称为安瓿，常用规格有1mL、2mL、5mL、10mL和20mL五种。目前，我国水注射剂所使用的容器都采用曲颈易折安瓿(GB2637- 1995之规定)。 5Equipments for Injection Medicines5.1 Pretreating Equipments for Ampoule5.2 Ampoule Filler and Shutter5.3 Sterilizing Equipment for Ampoule5.4 Equipments for Checking Clarity5.5 Packaging Machines 5Equipments for Inj

19、ection Medicines安瓿冲淋机 安瓿蒸煮箱冲淋式安瓿洗涤机组安瓿甩水机 简易超声安瓿洗涤机(一)安瓿洗涤设备超声安瓿洗涤机回转式超声安瓿洗涤机间歇式干燥灭菌设备(二)安瓿干燥灭菌设备隧道式远红外灭菌烘箱连续式干燥灭菌设备电热隧道式灭菌烘箱 5Equipments for Injection Medicines安瓿冲淋机 1-输送带; 2-安瓿盘; 3-多孔喷嘴; 4-过滤器;5-循环泵; 6-集水箱; 7-电动机 5Equipments for Injection Medicines安瓿蒸煮箱 1-箱体；2-压力表；3-温度计；4-安全阀；5-淋水排管；6-密封圈；7-箱内温度计；

20、8-小车导轨；9-蒸汽排管 5Equipments for Injection Medicines安瓿甩水机 1-安瓿;2-固定杆;3-安瓿盘;4-离心框架;5-网罩;6-出水口;7-刹车踏板;8-电动机;9-皮带;10-机架;11-外壳 5Equipments for Injection Medicines12345简易超声安瓿洗涤机结构示意图 1-超声波发生器；2-框架；3-压电陶瓷晶体；4-超声波振子；5-清洗槽 18工位连续回转式超声安瓿洗涤机工作原理示意图 1-针鼓转盘；2-固定盘；3-出瓶装置；4-安瓿斗；5-推瓶器；6-针管；7-超声波洗涤槽 A、B、C、D-过滤器；E-循环泵；

21、F-吹除玻璃屑；G-溢流回收 Equipments for Injection Medicines(a) 隧道式远红外灭菌烘箱结构示意图(b) 远红外发生器结构示意图隧道式远红外灭菌烘箱的结构与工作原理示意图 1-排风管;2-罩壳;3-远红外发生器;4-盘装安瓿;5-传送链;6-隧道;电热隧道式灭菌烘箱结构示意图 1-中效过滤器；2-送风机；3-高效过滤器；4-排风机；5-电热管；6-水平网带；7-隔热材料；8-竖直网带 5.2 Ampoule Filler and Shutter将规定剂量的药液灌入经清洗、干燥及灭菌后的安 瓿，并加以封口的过程称为灌封，它是针剂生产中最重 要、最关键的工序。

22、为确保针剂质量，不仅要使灌封区域保持较高的洁净度，而且要合理设计并正确使用灌封设备。 安瓿的灌封操作可在安瓿灌封机上完成。为满足不同规格安瓿灌封的要求，灌封机有12mL、510mL和20mL三种机型。虽然三种机型不能通用，但其结构特点 差别不大，且灌封过程基本相同。 5.2 Ampoule Filler and Shutter安瓿灌封机传送部分结构与工作原理示意图1-安瓿斗;2-梅花盘;3-安瓿;4-固定齿板;5-移瓶齿板;6-偏心轴;7-出瓶斗 5.2 Ampoule Filler and Shutter安瓿灌封机灌注部分结构与工作原理示意图 1-摆杆;2-拉簧;3-安瓿;4-针头;5-行程

23、开关;6-针头托架座;7-针头托架;8- 单向玻璃阀;9-压簧;10-针筒芯;11-针筒;12-单向玻璃阀;13-螺丝夹;14- 贮液罐;15-压杆;16-电磁阀;17-顶杆座;18-顶杆;19-扇形轮;20-凸轮 5.2 Ampoule Filler and Shutter安瓿灌封机封口部分结构与工作原理示意图 1-燃气喷嘴;2-压瓶滚轮;3-拉簧;4-摆杆;5-压瓶凸轮;6-安瓿;7-固定齿板; 8-滚轮;9-半球形支头;10-蜗轮蜗杆箱;11-钳座;12-拉丝钳;13-气阀;14-凸轮 5.2 Ampoule Filler and Shutter无菌并符合药典要求是针剂生产的重要标准之 一。因此,除采用无菌工艺生产的针剂外,其它针剂 在灌封后均要进行灭菌处理，以确保针剂的内界质量。安瓿的灭菌方法主要有湿热灭菌法、微波灭菌 法和高速热风灭菌法,其中以湿热灭菌法最为常用。 一般情况下,12mL针剂多采用100oC流通蒸汽灭菌30min,1020mL 针剂则采用100oC 流通蒸汽灭菌40min。对于某些特殊的针剂,应根据药品的性质确 定适宜的灭菌温度和时间。 5.3 Sterilizing Equipment for Ampoule热压灭菌检漏箱结构示意图