fda清洗验证检查指南

简介对于清洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。背景FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963GMP规范中（1334部分）有以下陈述“设备应保持清洁和有序的状态”。在1978CGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，FDA检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。常规要求FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在SOP中予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。FDA希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。清洗验证评价第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的必须用手擦洗吗手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。1设备设计检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。2清洗SOP的撰写程序和文件对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的SOPS，并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。3分析方法应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50回收率，90回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）4取样通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。A直接表面取样确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。B冲洗溶液取样使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。C常规生产过程控制监测间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。V限度的建立FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10PPM，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。VI其他问题A安慰剂产品为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。B清洁剂如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。C测试到清洁应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。IINTRODUCTION简介VALIDATIONOFCLEANINGPROCEDURESHASGENERATEDCONSIDERABLEDISCUSSIONSINCEAGENCYDOCUMENTS,INCLUDINGTHEINSPECTIONGUIDEFORBULKPHARMACEUTICALCHEMICALSANDTHEBIOTECHNOLOGYINSPECTIONGUIDE,HAVEBRIEFLYADDRESSEDTHISISSUETHESEAGENCYDOCUMENTSCLEARLYESTABLISHTHEEXPECTATIONTHATCLEANINGPROCEDURESPROCESSESBEVALIDATED自从机构文件，包括化学原料药制剂检查指南和生物技术制剂检查指南简明的提及清洁验证规程以来，就对清洁规程验证产生了大量的讨论。这些机构的文件明确建立了清洁规程验证的预期结果。THISGUIDEISDESIGNEDTOESTABLISHINSPECTIONCONSISTENCYANDUNIFORMITYBYDISCUSSINGPRACTICESTHATHAVEBEENFOUNDACCEPTABLEORUNACCEPTABLESIMULTANEOUSLY,ONEMUSTRECOGNIZETHATFORCLEANINGVALIDATION,ASWITHVALIDATIONOFOTHERPROCESSES,THEREMAYBEMORETHANONEWAYTOVALIDATEAPROCESSINTHEEND,THETESTOFANYVALIDATIONPROCESSISWHETHERSCIENTIFICDATASHOWSTHATTHESYSTEMCONSISTENTLYDOESASEXPECTEDANDPRODUCESARESULTTHATCONSISTENTLYMEETSPREDETERMINEDSPECIFICATIONS设计本指南是为了通过讨论已发现的可接受（或不可接受）的实际操作来建立检查的一致性和统一性。同时必须认识到清洁验证和其他过程验证一样，某一过程的验证可能不止一种方式。最后，任何过程验证的检测是科学数据是否反映系统能始终如一按照既定标准运作并持续产生符合既定标准的结果。THISGUIDEISINTENDEDTOCOVEREQUIPMENTCLEANINGFORCHEMICALRESIDUESONLY本指南只适用于化学残留物的设备清洁。IIBACKGROUND背景FORFDATOREQUIRETHATEQUIPMENTBECLEANPRIORTOUSEISNOTHINGNEW,THE1963GMPREGULATIONSPART1334STATEDASFOLLOWS“EQUIPMENTSHALLBEMAINTAINEDINACLEANANDORDERLYMANNER“AVERYSIMILARSECTIONONEQUIPMENTCLEANING21167WASINCLUDEDINTHE1978CGMPREGULATIONSOFCOURSE,THEMAINRATIONALEFORREQUIRINGCLEANEQUIPMENTISTOPREVENTCONTAMINATIONORADULTERATIONOFDRUGPRODUCTSHISTORICALLY,FDAINVESTIGATORSHAVELOOKEDFORGROSSINSANITATIONDUETOINADEQUATECLEANINGANDMAINTENANCEOFEQUIPMENTAND/ORPOORDUSTCONTROLSYSTEMSALSO,HISTORICALLYSPEAKING,FDAWASMORECONCERNEDABOUTTHECONTAMINATIONOFNONPENICILLINDRUGPRODUCTSWITHPENICILLINSORTHECROSSCONTAMINATIONOFDRUGPRODUCTSWITHPOTENTSTEROIDSORHORMONESANUMBEROFPRODUCTSHAVEBEENRECALLEDOVERTHEPASTDECADEDUETOACTUALORPOTENTIALPENICILLINCROSSCONTAMINATION对于FDA来说，要求对设备在使用前进行清洁并不是稀奇的事情，1963年GMP法规（1334部分）指出“设备应该按照清洁和有序的方式来进行维护”。在1978CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节21167。当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。而且，从历史上来说，FDA更加关注非青霉素药品被青霉素污染、或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染。由于实际或潜在的青霉素的交叉污染所致，在过去的十年中有很多药品被召回。ONEEVENTWHICHINCREASEDFDAAWARENESSOFTHEPOTENTIALFORCROSSCONTAMINATIONDUETOINADEQUATEPROCEDURESWASTHE1988RECALLOFAFINISHEDDRUGPRODUCT,CHOLESTYRAMINERESINUSPTHEBULKPHARMACEUTICALCHEMICALUSEDTOPRODUCETHEPRODUCTHADBECOMECONTAMINATEDWITHLOWLEVELSOFINTERMEDIATESANDDEGRADANTSFROMTHEPRODUCTIONOFAGRICULTURALPESTICIDESTHECROSSCONTAMINATIONINTHATCASEISBELIEVEDTOHAVEBEENDUETOTHEREUSEOFRECOVEREDSOLVENTSTHERECOVEREDSOLVENTSHADBEENCONTAMINATEDBECAUSEOFALACKOFCONTROLOVERTHEREUSEOFSOLVENTDRUMSDRUMSTHATHADBEENUSEDTOSTORERECOVEREDSOLVENTSFROMAPESTICIDEPRODUCTIONPROCESSWERELATERUSEDTOSTORERECOVEREDSOLVENTSUSEDFORTHERESINMANUFACTURINGPROCESSTHEFIRMDIDNOTHAVEADEQUATECONTROLSOVERTHESESOLVENTDRUMS,DIDNOTDOADEQUATETESTINGOFDRUMMEDSOLVENTS,ANDDIDNOTHAVEVALIDATEDCLEANINGPROCEDURESFORTHEDRUMS1998年消美国专利药消胆胺树脂制剂的召回，使FDA进一步认识到因不当规程而导致交叉污染的可能性。用于生产药品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用进行控制而被污染。用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂的溶剂桶，后来又用于储存树脂生产过程的回收溶剂。公司未对这些溶剂桶进行适当的控制，也未对桶中的溶剂进行适当的测试，以及未对桶的清洗过程进行验证。SOMESHIPMENTSOFTHISPESTICIDECONTAMINATEDBULKPHARMACEUTICALWERESUPPLIEDTOASECONDFACILITYATADIFFERENTLOCATIONFORFINISHINGTHISRESULTEDINTHECONTAMINATIONOFTHEBAGSUSEDINTHATFACILITYSFLUIDBEDDRYERSWITHPESTICIDECONTAMINATIONTHISINTURNLEDTOCROSSCONTAMINATIONOFLOTSPRODUCEDATTHATSITE,ASITEWHERENOPESTICIDESWERENORMALLYPRODUCED部分被杀虫剂污染的原料药被运输到在其他地方的另外一家工厂进行最后加工。由于该工厂的流体床干燥器袋子被原料药中的杀虫剂污染，结果导致在该工厂地点生产的很多批次产品相应的被交叉污染，该地点在正常情况下是不生产杀虫剂的。FDAINSTITUTEDANIMPORTALERTIN1992ONAFOREIGNBULKPHARMACEUTICALMANUFACTURERWHICHMANUFACTUREDPOTENTSTEROIDPRODUCTSASWELLASNONSTEROIDALPRODUCTSUSINGCOMMONEQUIPMENTTHISFIRMWASAMULTIUSEBULKPHARMACEUTICALFACILITYFDACONSIDEREDTHEPOTENTIALFORCROSSCONTAMINATIONTOBESIGNIFICANTANDTOPOSEASERIOUSHEALTHRISKTOTHEPUBLICTHEFIRMHADONLYRECENTLYSTARTEDACLEANINGVALIDATIONPROGRAMATTHETIMEOFTHEINSPECTIONANDITWASCONSIDEREDINADEQUATEBYFDAONEOFTHEREASONSITWASCONSIDEREDINADEQUATEWASTHATTHEFIRMWASONLYLOOKINGFOREVIDENCEOFTHEABSENCEOFTHEPREVIOUSCOMPOUNDTHEFIRMHADEVIDENCE,FROMTLCTESTSONTHERINSEWATER,OFTHEPRESENCEOFRESIDUESOFREACTIONBYPRODUCTSANDDEGRADANTSFROMTHEPREVIOUSPROCESSFDA在1992年对使用普通设备生产活性激素产品和非激素产品的国外原料药生产商提出了进口警告。该公司是多用途原料药制药工厂。FDA认为交叉污染的可能性非常大，并对公众健康产生严重威胁。公司只是在最近被检查的时候才开始进行清洗验证程序，FDA认为这是不够的。其中的一个原因是，公司只是收集了以前化合物不存在的证据。公司从冲洗水的TLC测试上有证据表明，来自以前的过程中反应副产品和降解物的残留物的存在。IIIGENERALREQUIREMENTS常规要求FDAEXPECTSFIRMSTOHAVEWRITTENPROCEDURESSOPSDETAILINGTHECLEANINGPROCESSESUSEDFORVARIOUSPIECESOFEQUIPMENTIFFIRMSHAVEONECLEANINGPROCESSFORCLEANINGBETWEENDIFFERENTBATCHESOFTHESAMEPRODUCTANDUSEADIFFERENTPROCESSFORCLEANINGBETWEENPRODUCTCHANGES,WEEXPECTTHEWRITTENPROCEDURESTOADDRESSTHESEDIFFERENTSCENARIOSIMILARLY,IFFIRMSHAVEONEPROCESSFORREMOVINGWATERSOLUBLERESIDUESANDANOTHERPROCESSFORNONWATERSOLUBLERESIDUES,THEWRITTENPROCEDURESHOULDADDRESSBOTHSCENARIOSANDMAKEITCLEARWHENAGIVENPROCEDUREISTOBEFOLLOWEDBULKPHARMACEUTICALFIRMSMAYDECIDETODEDICATECERTAINEQUIPMENTFORCERTAINCHEMICALMANUFACTURINGPROCESSSTEPSTHATPRODUCETARRYORGUMMYRESIDUESTHATAREDIFFICULTTOREMOVEFROMTHEEQUIPMENTFLUIDBEDDRYERBAGSAREANOTHEREXAMPLEOFEQUIPMENTTHATISDIFFICULTTOCLEANANDISOFTENDEDICATEDTOASPECIFICPRODUCTANYRESIDUESFROMTHECLEANINGPROCESSITSELFDETERGENTS,SOLVENTS,ETCALSOHAVETOBEREMOVEDFROMTHEEQUIPMENTFDA要求公司应具有详细地记录设备各种零件的清洗过程的书面程序（SOPS）。如果公司在清洁不同批次的相同产品时使用一种清洗过程，而在清洗不同产品时使用一种不同的清洗过程，那么我们要求书面程序能包括这些不同的细节。相似地，如果公司在除掉可溶于水的残留物时使用某一种清洗过程，而对于不可溶于水的残留物时使用另外一种清洗过程，书面程序应当说明这两种过程，并且明确的阐述出何时应该遵守已知的过程。当生产过程会产生难以除去的焦油状或粘状残留物时，原料药公司也许会决定使用特定的设备来进行特定的化学生产步骤。流体床的干燥器袋是很难清洗的设备之一，经常用于特定的产品。清洗过程本身留下的任何残留物也必须清除掉（清洁剂、溶剂等）。FDAEXPECTSFIRMSTOHAVEWRITTENGENERALPROCEDURESONHOWCLEANINGPROCESSESWILLBEVALIDATEDFDA要求公司应具有验证清洗过程的常规书面程序。FDAEXPECTSTHEGENERALVALIDATIONPROCEDURESTOADDRESSWHOISRESPONSIBLEFORPERFORMINGANDAPPROVINGTHEVALIDATIONSTUDY,THEACCEPTANCECRITERIA,ANDWHENREVALIDATIONWILLBEREQUIREDFDA要求常规验证程序说明负责执行和批准验证研究的负责人员、可接受标准以及再验证时间。FDAEXPECTSFIRMSTOPREPARESPECIFICWRITTENVALIDATIONPROTOCOLSINADVANCEFORTHESTUDIESTOBEPERFORMEDONEACHMANUFACTURINGSYSTEMORPIECEOFEQUIPMENTWHICHSHOULDADDRESSSUCHISSUESASSAMPLINGPROCEDURES,ANDNALYTICALMETHODSTOBEUSEDINCLUDINGTHESENSITIVITYOFTHOSEMETHODSFDA要求公司在对每个生产系统或设备部件进行研究之前应准备具体的书面验证方案，验证方案中阐述取样程序、采用的分析方法以及这些方法的灵敏度等问题。FDAEXPECTSFIRMSTOCONDUCTTHEVALIDATIONSTUDIESINACCORDANCEWITHTHEPROTOCOLSANDTODOCUMENTTHERESULTSOFSTUDIESFDA要求公司应按照方案来进行验证研究，并以书面形式记录这些研究结果。FDAEXPECTSAFINALVALIDATIONREPORTWHICHISAPPROVEDBYMANAGEMENTANDWHICHSTATESWHETHERORNOTTHECLEANINGPROCESSISVALIDTHEDATASHOULDSUPPORTACONCLUSIONTHATRESIDUESHAVEBEENREDUCEDTOAN“ACCEPTABLELEVEL“FDA要求应该有一份经管理部门批准的最终验证报告，并且该报告应指出该清洗过程是否有效。数据应当证明残留物已被减少到“可接受的水平”。清洁验证的评估THEFIRSTSTEPISTOFOCUSONTHEOBJECTIVEOFTHEVALIDATIONPROCESS,ANDWEHAVESEENTHATSOMECOMPANIESHAVEFAILEDTODEVELOPSUCHOBJECTIVESITISNOTUNUSUALTOSEEMANUFACTURERSUSEEXTENSIVESAMPLINGANDTESTINGPROGRAMSFOLLOWINGTHECLEANINGPROCESSWITHOUTEVERREALLYEVALUATINGTHEEFFECTIVENESSOFTHESTEPSUSEDTOCLEANTHEEQUIPMENTSEVERALQUESTIONSNEEDTOBEADDRESSEDWHENEVALUATINGTHECLEANINGPROCESSFOREXAMPLE,ATWHATPOINTDOESAPIECEOFEQUIPMENTORSYSTEMBECOMECLEANDOESITHAVETOBESCRUBBEDBYHANDWHATISACCOMPLISHEDBYHANDSCRUBBINGRATHERTHANJUSTASOLVENTWASHHOWVARIABLEAREMANUALCLEANINGPROCESSESFROMBATCHTOBATCHANDPRODUCTTOPRODUCTTHEANSWERSTOTHESEQUESTIONSAREOBVIOUSLYIMPORTANTTOTHEINSPECTIONANDEVALUATIONOFTHECLEANINGPROCESSSINCEONEMUSTDETERMINETHEOVERALLEFFECTIVENESSOFTHEPROCESSANSWERSTOTHESEQUESTIONSMAYALSOIDENTIFYSTEPSTHATCANBEELIMINATEDFORMOREEFFECTIVEMEASURESANDRESULTINRESOURCESAVINGSFORTHECOMPANY第一步应该集中在验证过程的目标上，而且FDA发现一些公司未能成功实现这样的目标。生产商在清洗过程中使用大量的样品和检测程序，而从未真正地对设备的清洗步骤进行有效性评估，这样的做法不足为奇。当对清洗规程进行评估时，应当阐明一些问题。例如，认为设备部件或系统是清洁的标准是什么必须要用手擦洗吗用手擦洗跟洗涤剂清洗相比应该伴随什么过程从批次到批次的清洗过程与从产品到产品有什么样的变化由于我们必须确定整个过程的有效性，所以在检查和评估清洗过程时，回答这些问题的重要性是显而易见的，应为我们必须要确定整个过程的有效性。对这些问题的回答也可能断定哪些步骤可以省略而采用更加有效的方法，来进行评估并为公司节省资源。DETERMINETHENUMBEROFCLEANINGPROCESSESFOREACHPIECEOFEQUIPMENTIDEALLY,APIECEOFEQUIPMENTORSYSTEMWILLHAVEONEPROCESSFORCLEANING,HOWEVERTHISWILLDEPENDONTHEPRODUCTSBEINGPRODUCEDANDWHETHERTHECLEANUPOCCURSBETWEENBATCHESOFTHESAMEPRODUCTASINALARGECAMPAIGNORBETWEENBATCHESOFDIFFERENTPRODUCTSWHENTHECLEANINGPROCESSISUSEDONLYBETWEENBATCHESOFTHESAMEPRODUCTORDIFFERENTLOTSOFTHESAMEINTERMEDIATEINABULKPROCESSTHEFIRMNEEDONLYMEETACRITERIAOF,“VISIBLYCLEAN“FORTHEEQUIPMENTSUCHBETWEENBATCHCLEANINGPROCESSESDONOTREQUIREVALIDATION确定对每个设备部件的清洗过程的数量。在理想的情况下，每个设备或系统的部件都应该有相应的一种清洗过程。但是，这要取决于被生产的产品，以及清洗是否发生在同一产品的批次之间（如在较大的清洗规模中），还是发生在不同产品的批次之间。当在同一产品的批次之间进行清洗时（或者在原料药工艺中同一中间体的不同批次之间），公司只需要达到“设备目视清洁”的标准就行了。统一品种批间的清洗过程并不需要验证。1EQUIPMENTDESIGN设备设计EXAMINETHEDESIGNOFEQUIPMENT,PARTICULARLYINTHOSELARGESYSTEMSTHATMAYEMPLOYSEMIAUTOMATICORFULLYAUTOMATICCLEANINPLACECIPSYSTEMSSINCETHEYREPRESENTSIGNIFICANTCONCERNFOREXAMPLE,SANITARYTYPEPIPINGWITHOUTBALLVALVESSHOULDBEUSEDWHENSUCHNONSANITARYBALLVALVESAREUSED,ASISCOMMONINTHEBULKDRUGINDUSTRY,THECLEANINGPROCESSISMOREDIFFICULT检查设备的设计。尤其是在那些大的系统中，其可能使用了半自动或全自动的在线清洗系统，这是非常令人担心的。例如，应当使用没有球阀的卫生级管道。当使用非卫生级别的球阀时（在原料药企业中很常见），清洗过程会更加困难些。WHENSUCHSYSTEMSAREIDENTIFIED,ITISIMPORTANTTHATOPERATORSPERFORMINGCLEANINGOPERATIONSBEAWAREOFPROBLEMSANDHAVESPECIALTRAININGINCLEANINGTHESESYSTEMSANDVALVESDETERMINEWHETHERTHECLEANINGOPERATORSHAVEKNOWLEDGEOFTHESESYSTEMSANDTHELEVELOFTRAININGANDEXPERIENCEINCLEANINGTHESESYSTEMSALSOCHECKTHEWRITTENANDVALIDATEDCLEANINGPROCESSTODETERMINEIFTHESESYSTEMSHAVEBEENPROPERLYIDENTIFIEDANDVALIDATED当这些已明确时，执行清洗操作的人员应该知道问题所在，并且在清洗这些系统和阀门方面经过专项的训练。应该确定清洗工作人员是否具有清洗这些系统以及在清洗系统中的训练程度和经验。另外还要核对书面的经核实的清洗过程来确定这些系统是否被正确的鉴定和验证。INLARGERSYSTEMS,SUCHASTHOSEEMPLOYINGLONGTRANSFERLINESORPIPING,CHECKTHEFLOWCHARTSANDPIPINGDIAGRAMSFORTHEIDENTIFICATIONOFVALVESANDWRITTENCLEANINGPROCEDURESPIPINGANDVALVESSHOULDBETAGGEDANDEASILYIDENTIFIABLEBYTHEOPERATORPERFORMINGTHECLEANINGFUNCTIONSOMETIMES,INADEQUATELYIDENTIFIEDVALVES,BOTHONPRINTSANDPHYSICALLY,HAVELEDTOINCORRECTCLEANINGPRACTICES在一些更大的系统中，例如那些使用很长的传送带或管道的系统，应该检查流程图和管道系统图以确认阀门和书面的清洗程序。应当在管道和阀门应加以标识，并且可以被执行清洗过程的工作人员很容易地辨认出。有时，若对阀门的示意图和现场标识不当，会导致不正确的清洗操作。ALWAYSCHECKFORTHEPRESENCEOFANOFTENCRITICALELEMENTINTHEDOCUMENTATIONOFTHECLEANINGPROCESSESIDENTIFYINGANDCONTROLLINGTHELENGTHOFTIMEBETWEENTHEENDOFPROCESSINGANDEACHCLEANINGSTEPTHISISESPECIALLYIMPORTANTFORTOPICALS,SUSPENSIONS,ANDBULKDRUGOPERATIONSINSUCHOPERATIONS,THEDRYINGOFRESIDUESWILLDIRECTLYAFFECTTHEEFFICIENCYOFACLEANINGPROCESS应该经常检查清洗过程的文档中通常关键的因素的记录情况；并识别和控制生产过程结束与每个清洗步骤之间的时间长度。这对于外用剂型产品、悬浮剂和原料药操作尤其重要。在这些操作中，残留物的干化将直接影响到清洗过程的效果。WHETHERORNOTCIPSYSTEMSAREUSEDFORCLEANINGOFPROCESSINGEQUIPMENT,MICROBIOLOGICALASPECTSOFEQUIPMENTCLEANINGSHOULDBECONSIDEREDTHISCONSISTSLARGELYOFPREVENTIVEMEASURESRATHERTHANREMOVALOFCONTAMINATIONONCEITHASOCCURREDTHERESHOULDBESOMEEVIDENCETHATROUTINECLEANINGANDSTORAGEOFEQUIPMENTDOESNOTALLOWMICROBIALPROLIFERATIONFOREXAMPLE,EQUIPMENTSHOULDBEDRIEDBEFORESTORAGE,ANDUNDERNOCIRCUMSTANCESSHOULDSTAGNANTWATERBEALLOWEDTOREMAININEQUIPMENTSUBSEQUENTTOCLEANINGOPERATIONS无论是否使用CIP系统清洗工艺设备，都应该考虑设备清洗的微生概况。这主要是包括指预防措施，而不包括发生微生物污染后的再除掉。应该证据证实，设备的常规清洗和存储时不会有微生物繁殖。例如，设备在存储前应该被干燥，绝对不允许有污水留在清洗后的设备中。SUBSEQUENTTOTHECLEANINGPROCESS,EQUIPMENTMAYBESUBJECTEDTOSTERILIZATIONORSANITIZATIONPROCEDURESWHERESUCHEQUIPMENTISUSEDFORSTERILEPROCESSING,ORFORNONSTERILEPROCESSINGWHERETHEPRODUCTSMAYSUPPORTMICROBIALGROWTHWHILESUCHSTERILIZATIONORSANITIZATIONPROCEDURESAREBEYONDTHESCOPEOFTHISGUIDE,ITISIMPORTANTTONOTETHATCONTROLOFTHEBIOBURDENTHROUGHADEQUATECLEANINGANDSTORAGEOFEQUIPMENTISIMPORTANTTOENSURETHATSUBSEQUENTSTERILIZATIONORSANITIZATIONPROCEDURESACHIEVETHENECESSARYASSURANCEOFSTERILITYTHISISALSOPARTICULARLYIMPORTANTFROMTHESTANDPOINTOFTHECONTROLOFPYROGENSINSTERILEPROCESSINGSINCEEQUIPMENTSTERILIZATIONPROCESSESMAYNOTBEADEQUATETOACHIEVESIGNIFICANTINACTIVATIONORREMOVALOFPYROGENS在清洗完成之后，用于无菌过程，或产品有助于微生物繁殖的非无菌过程的设备可能会被灭菌或消毒。虽然灭菌和消毒程序已超出本指南的范围，但值得注意是通过设备的适当清洁和适当存储控制生物负荷对于保证接下来的灭菌或消毒程序达到必要的无菌保证是很重要的。因为设备杀菌过程不能够获得显著的失活或除去热原质，所以这对无菌处理热原控制的立场来看也特别重要。尤其是这也对于无菌工艺的热源控制非常重要，由于设备灭菌过程可能不会充分达到显著的热源灭活和去除。2CLEANINGPROCESSWRITTEN清洗过程记录PROCEDUREANDDOCUMENTATION规程和记录EXAMINETHEDETAILANDSPECIFICITYOFTHEPROCEDUREFORTHECLEANINGPROCESSBEINGVALIDATED,ANDTHEAMOUNTOFDOCUMENTATIONREQUIREDWEHAVESEENGENERALSOPS,WHILEOTHERSUSEABATCHRECORDORLOGSHEETSYSTEMTHATREQUIRESSOMETYPEOFSPECIFICDOCUMENTATIONFORPERFORMINGEACHSTEPDEPENDINGUPONTHECOMPLEXITYOFTHESYSTEMANDCLEANINGPROCESSANDTHEABILITYANDTRAININGOFOPERATORS,THEAMOUNTOFDOCUMENTATIONNECESSARYFOREXECUTINGVARIOUSCLEANINGSTEPSORPROCEDURESWILLVARY检查被验证的清洗工艺规程的细节和特性，以及必须的文件的数量。FDA官员已看过通常的SOPS,其余的则采用一份批记录或日志单系统，其规定了详细记录每一步操作的一些。执行不同清洁步骤或规程所必须的文件数量因系统和清洁工艺的复杂性以及操作人员的能力和培训而不同。WHENMORECOMPLEXCLEANINGPROCEDURESAREREQUIRED,ITISIMPORTANTTODOCUMENTTHECRITICALCLEANINGSTEPSFOREXAMPLECERTAINBULKDRUGSYNTHESISPROCESSESINTHISREGARD,SPECIFICDOCUMENTATIONONTHEEQUIPMENTITSELFWHICHINCLUDESINFORMATIONABOUTWHOCLEANEDITANDWHENISVALUABLEHOWEVER,FORRELATIVELYSIMPLECLEANINGOPERATIONS,THEMEREDOCUMENTATIONTHATTHEOVERALLCLEANINGPROCESSWASPERFORMEDMIGHTBESUFFICIENT当需要更复杂的清洗规程时，记录关键清洗步骤（如某种原料药的合成工艺）是很重要的。这种情况下，设备本身的详细记录文档应包括谁清洗的和清洁有效时限的信息。然而，对于相关简易的清洗操作，只需已执行的完成清洁过程的记录可能就足够了。OTHERFACTORSSUCHASHISTORYOFCLEANING,RESIDUELEVELSFOUNDAFTERCLEANING,ANDVARIABILITYOFTESTRESULTSMAYALSODICTATETHEAMOUNTOFDOCUMENTATIONREQUIREDFOREXAMPLE,WHENVARIABLERESIDUELEVELSAREDETECTEDFOLLOWINGCLEANING,PARTICULARLYFORAPROCESSTHATISBELIEVEDTOBEACCEPTABLE,ONEMUSTESTABLISHTHEEFFECTIVENESSOFTHEPROCESSANDOPERATORPERFORMANCEAPPROPRIATEEVALUATIONSMUSTBEMADEANDWHENOPERATORPERFORMANCEISDEEMEDAPROBLEM,MOREEXTENSIVEDOCUMENTATIONGUIDANCEANDTRAININGMAYBEREQUIRED其它因素，如清洗历史、清洗后发现的残留物水平、和测试结果的变化趋