免疫应答分子机制

医学免疫学龚非力主编EMAILTANGRENXIANT163COM病原生物学与免疫教研室感染与免疫实验室汤仁仙教授2免疫应答IMMUNERESPONSEIR指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原后，发生活化、增殖、分化为效应细胞（或者无能、凋亡），并通过其所分泌的抗体或细胞因子进而表现出一定生物学效应的全过程。第十一章免疫应答的分子机制3免疫应答的概述免疫应答的类型根据发挥效应的机理体液免疫、细胞免疫根据抗原进入体内的时间和次数初次免疫应答、再次免疫应答根据是否产生排斥效应正、负免疫应答免疫应答分子机制特点特异性、识别性、记忆性免疫应答的场所外周免疫器官免疫应答的过程感应阶段、反应阶段、效应阶段4第一节T细胞介导的淋巴免疫应答6获得性细胞免疫应答T细胞特异性识别抗原T细胞活化、增殖、分化效应性T细胞发挥效应7一、T细胞对抗原的识别（一）APC向T细胞提呈抗原的过程APC对抗原的加工与处理8910T细胞与APC的可逆、非特异性结合筛选特异性抗原肽MHC的过程LFA1ICAM1CD2CD58T细胞与APC的特异性结合LFA1变构，与ICAM亲和力增加T细胞分化为效应细胞前，保持与APC的黏附状态（二）APC与T细胞的相互作用11MATUREDCSEXTENDPOLARIZEDMEMBRANEEXTENSIONSTOWARDTCELLSDURINGPRIMING12（一）T细胞的活化双信号的刺激第一信号T细胞双识别抗原肽TCR自身MHC分子TCR的CDR1、CDR2自身MHC分子及AG分子两端TCR的CDR3T细胞表位二、T细胞的活化、增殖和分化13第二信号也称协同刺激信号协同刺激分子如CD28B7等细胞因子促进T细胞充分活化IL1、2等。也称第三信号14APCTH细胞活性封闭IL2RAPCTH炎症LPS细菌化学趋化因子补体TNFAIL1IL6IL2THTH细胞活化、增殖CD28B7CD28TH细胞活化的双信号模型15活性封闭IL2APC1活化，扩增THTCAPC2TCTC细胞活化的双信号模型16临床应用1）增强IR刺激CD28、B7表达2）抑制IR抗B7抗体封闭B717T细胞突触概念在APC和T细胞相互作用的过程中,细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构。作用有助于增强TCR与抗原肽自身MHC复合物相互作用的亲和力和促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞内亚显微结构极化，涉及到细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化，从而参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。18192122AB（二）T细胞克隆性增殖和分化CD4T细胞TH1、TH2、TR等CD8T细胞CTL记忆性T细胞CD8T激活方式TH1依赖性TH1非依赖性23TTH1TH2TH17TC1TC2TREGTH0CD4TCCD8TREGCD425TM24三、效应性T细胞的作用（一）特征区别于初始T细胞1生物学特征（1）分泌的产物细胞因子（2）表面抗原表达LASL，CD/LFA1，CD45RO，CD40L等2生物学效应及机制25（二）CD8T（CTL）细胞的作用直接杀伤靶细胞释放穿孔素和颗粒酶，表达FASL，分泌TNF等引起坏死和凋亡。2627（三）TH1细胞的作用1对巨噬细胞的作用激活分泌、表达IFN和CD40L；活化巨噬细胞高表达B7和MHC类分子，分泌IL12，促使CD4T细胞分化为TH1诱生和募集TH1分泌IL3和GMCSF，分化为单核细胞；分泌TNF、LT等促进单核细胞、淋巴细胞趋化到局部282对T细胞的作用分泌IL2，促使TH1、TH2、CTL、NK活化增殖3对B细胞的作用分泌IFN促进B细胞产生IGG29（四）T细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义30细胞免疫的生物学意义抗胞内菌感染作用（细菌、病毒、真菌、寄生虫）抗肿瘤免疫参与移植排斥反应迟发型超敏反应某些药物过敏某些自身免疫病31B细胞识别AG，激活信号传入胞内B细胞活化、增殖、分化浆细胞BM分泌抗体，产生效应引起再次应答第二节B细胞介导的免疫应答32一、B细胞对TD抗原的应答（一）B细胞对TD抗原的识别BCR特异性结合AG形成抗原肽MHC类分子复合物联合识别T细胞和B细胞识别同一抗原33（二）B细胞和TH细胞间的相互作用34（三）B细胞活化、增殖和分化1B细胞的活化双信号刺激第一信号BCR特异性结合AG第二信号协同刺激分子信号如CD40与活化TH的CD40L结合细胞因子与相应受体的作用35B细胞双识别36活性封闭没有TH细胞的帮助第1信号BIFN,IL4,IL5第2信号THB第1信号CD40CD40LB细胞活化的双信号模型BCR交联后的胞内信号转导形成脂筏382B细胞的增殖和分化393B细胞在生发中心成熟机制40体细胞高频突变抗体亲和力成熟IG同种型转换41体细胞高频突变与抗体亲和力成熟体细胞高频突变只发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞。在已成熟B细胞的V基因重排的基础上，再发生一种点突变，常见于V区的3个CDR区，尤其CDR3抗体亲和力成熟在抗体应答过程中，特别是再次免疫后抗体的亲和力升高的现象42IG类别转换VJG3DVJDPRIMARYTRANSCRIPTVDJMMRNAPRIMARYTRANSCRIPTVDJG3MRNALOSTGENESIGMMATURATIONIGGIGGIGM初次免疫再次免疫ANTIBODYRESPONSEPRIMARYRESPONSESECONDARYRESPONSETIMEG34344KINETICSOFANTIBODYRESPONSESTOTDAG二、初次应答和再次应答的特点454647TI1AGTI2AG表位组成多个重复B表位多个重复B表位丝裂原表位应答细胞成熟的B细胞成熟的B细胞不成熟的B细胞AG举例细菌脂多糖荚膜多糖聚合鞭毛素三、B细