沙利度胺联合化疗在晚期胃癌中的临床疗效观察

沙利度胺联合化疗在晚期胃癌中的临床疗效观察唐友明田洪刚江油市人民医院肿瘤科四川江油621700【摘要】目的观察沙利度胺与化疗同步治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应。方法将78例晚期为癌患者随机分为单纯化疗组、低剂量沙利度胺（50MGBID）加化疗组及高剂量沙利度胺（100MGBID）加化疗组，各26例。沙利度胺使用2月后评价疗效。结果单纯化疗组有效率为423，低剂量沙利度胺加化疗组为731P005，高剂量沙利度胺加化疗组为769P005，毒副反应主要表现便秘、嗜睡、乏力、末梢神经炎。结论沙利度胺联合化疗能提高近期有效率，而且毒副作用可以耐受。【关键词】晚期胃癌；化疗；沙利度胺THEEFFICACYOFTHALIDOMIDEWITHCHEMOTHERAPYINTREATMENTOFADVANCEDGASTRICCANCER【ABSTRACT】OBJECTIVETOEVALUATETHEEFFICACYANDTOXICITYOFTHALIDOMIDEWITHCHEMOTHERAPYONADVANCEDGASTRICCANCERMETHODS78CASESOFADVANCEDGASTRICCANCERPATIENTSWERERANDOMLYDIVIDEDINTOTHREEGROUPS，26PATIENTSWITHCHEMOTHERAPYPLUSTHALIDOMIDE（50MGBID）AND26PATIENTSWITHCHEMOTHERAPYPLUSTHALIDOMIDE（100MGBID）,THEOTHERWITHCHEMOTHERAPYALONETHEEFFICACYWASEVALUATEDAFTERTAKETHALIDOMIDE2MONTHSRESULTSTHERESPONSERATEOFTHECHEMOTHERAPYGROUPWAS423,LOWDOSETHALIDOMIDEPLUSCHEMOTHERAPYGROUPWAS731P005,HIGHDOSETHALIDOMIDEPLUSCHEMOTHERAPYGROUPWAS769P005THEMAINSIDEEFFECTSWERECONSTIPATION，DROWSINESS,FATIGUE,PERIPHERALNEURITISCONCLUSIONTHALIDOMIDEWITHCHEMOTHERAPYCANIMPROVETHEEFFICACYAOFPATIENTSWITHADVANCEDGASTRICCANCER，ANDTHESIDEEFFECTSCANBETOLERATED【KEYWORDS】ADVANCEDGASTRICCANCER；CHEMOTHERAPYTHALIDOMIDE胃癌是我国的高发肿瘤之一，近50的患者就诊时已是晚期，目前化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方法之一12。近年来，抗血管生成治疗已成为治疗恶性肿瘤的一个重要研究领域34。越来越多的资料表明，抗血管生成药物与化疗药联合有可能提高疗效57。20世纪50年代，沙利度胺反应停，THALIDOMIDE，TLD作为一种镇静剂进入欧洲市场，然而在认识到它具有导致胎儿肢芽异常的致畸作用后于1961年被停止使用。随后的研究发现其致畸的原因是由于正常血管形成受到抑制，也正是该作用使其具有了抗肿瘤潜能。TLD在治疗难治性、复发性、多发性骨髓瘤中已取得良好的疗效，正在开展的II、III期临床试验显示TLD对某些实体瘤也有一定效果。为了进一步探讨沙利度胺在实体瘤中的作用，我们将沙利度胺与化疗药联合治疗晚期胃癌，观察其近期疗效及不良反应，取得了较好的疗效和安全性。1材料与方法11一般资料2005年2月2012年2月，共入组晚期胃癌78例，男45例，女33例，初治51例，复治27例，所有患者均为由组织病理学证实的胃腺癌，包括无法手术或术后复发转移的晚期胃癌，年龄35岁75岁。所有患者开始化疗前平均KPS评分70分，预计生存时间3个月，至少有1个影像学检查显示的可测量病灶；血常规中粒细胞20X109/L，血红蛋白80G/L，血小板80109/L，肝功能、心电图、肾功能正常，无消化道大出血、穿孔、梗阻等严重并发症；合并其他恶性肿瘤或其他脏器严重疾病不能入组。78例患者中，低分化腺癌42例，中高分化腺癌9例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌22例。78例患者均有可测量病灶，其中肝转移27例，淋巴结转移38例，肺转移13例，2个以上部位转移18例。胃癌原发病灶已经手术切除者5O例，原发病灶不能手术切除28例。按入院顺序随机分为三组，分为单纯化疗组、低剂量沙利度胺（50MGBID）加化疗组（以下简称低剂量组）及高剂量沙利度胺（100MGBID）加化疗组（以下简称高剂量组），各26例。三组资料见表1。三组年龄、性别、临床分期及身体状况KPS评分均无统计学差异。表1三组临床资料比较（例）年龄（岁）性别转移部位初/复治组别N范围中位值男女肝淋巴结肺初治复治单纯化疗组26377454214128124189低剂量组263573523151110154158高剂量组26367553716109115181012治疗方法三组均使用FOLFOX4方案化疗，奥沙利铂85MG/M2静脉滴注2小时,D1；5氟尿嘧啶400MG/M2静脉注射D12,5氟尿嘧啶600MG/M2静脉滴注D12，亚叶酸钙200MG/M2静脉滴注D12，每2周重复，4周为1周期。为了避免发生奥沙利铂特有的和寒,冷刺激相关的急性神经毒性，患者治疗1周内避免一切冷刺激。低剂量沙利度胺加化疗组，家用沙利度胺50MGBID，连续服用两月。低剂量沙利度胺加化疗组，家用沙利度胺50MGBID，连续服用两月。高剂量沙利度胺加化疗组，加用沙利度胺100MGBID，连续服用两月。13疗效评价每2个周期评价1次疗效，按照世界卫生组织WHO标准评价，分为完全缓解CR、部分缓解PR、稳定SD和疾病进展PD。近期客观有效者为CRPR，有效者在2月后确认。14不良反应治疗期间检测血常规，肝肾功能，记录和观察不良反应。不良反应按照WHO标准分为0IV度，其中和度为重度不良反应。15统计学方法应用SPSS100统计软件,P005为差异有统计学意义。2结果21近期疗效治疗开始2月后评价疗效，三组总有效率CRPR分别为单纯化疗组423，低剂量沙利度胺加化疗组为731P0024，高剂量沙利度胺加化疗组为769P0016，加用沙利度胺组与单用化疗组对比有统计学意义，但沙利度胺组之间无明显统计学差异P0062，详见表2。表2三组患者近期疗效比较（例）组别CRPRSDPDCRPR（）低高剂量沙利度胺与单纯化疗组对比P值单纯化疗组011132423低剂量组21770731P0024高剂量组21860769高高剂量组与单纯化疗组对比P值P001622毒副反应所有患者均可评价放化疗的毒副反应，毒副反应较重的患者经对症处理均可耐受。主要表现为白细胞减少、便秘、嗜睡、乏力和末梢神经炎等。但多为I度。高剂量组沙利度胺加化疗组和另两组相比，在嗜睡和末梢神经炎上比较有统计学差异P005，其余毒副反应比较，差异均无统计学意义，详见表3。表3两组患者毒副反应比较（例）组别0度P值白细胞减少0079单纯化疗组512900低剂量组612800高剂量组611900便秘027单纯化疗组021500低剂量组020600高剂量组020600嗜睡0029单纯化疗组260000低剂量组251000高剂量组1214000末梢神经炎0034单纯化疗组1115000低剂量组1016000高剂量组0206003讨论目前，胃癌的发病率虽呈全球下降趋势，但每年新诊断的病例仍达80万例。目前在我国的发病率仍很高，而患者一旦得到确诊，大多数处于疾病晚期，生存率只有69个月。已失去手术机会。近年来研究证实89，肿瘤的生长、转移与复发是血管生成依赖性的，当血管生成体积大于L2MM3是肿瘤细胞生长和转移的前提条件。故以血管生成的各个环节为靶点，抑制血管生成，进而诱导癌细胞凋亡，从而有效地抑制肿瘤的生长、转移和复发是目前研究的热点及难点10。沙利度胺曾于20世纪50年代作为镇静剂和止吐剂在欧洲上市，后因其具有强烈致畸性及神经毒性很快退出市场。近年来发现沙利度胺可藉由抑制血管内皮生长因子VASCULARENDOTHELIAGROWTHFACTOR，VEGF来抑制肿瘤细胞的血管生成作用，也可直接抑制肿瘤细胞的增生及诱发异常细胞的分解，具有抗血管新生作用，因此，它有抗肿瘤和抗增殖的作用1112。此外，沙利度胺还可以通过其代谢产物抑制肿瘤细胞与CONA覆盖的聚乙烯微粒的附着13。本研究资料回顾分析显示，治疗开始2月后评价疗效，三组总有效率CRPR分别为单纯化疗组423，低剂量沙利度胺加化疗组为731P0024，高剂量沙利度胺加化疗组为769P0016，加用沙利度胺组与单用化疗组对比有统计学意义，但沙利度胺组之间无明显统计学差异P0062。目前此类报道尚少。同时，三种方案主要表现为白细胞减少、便秘、嗜睡、乏力和末梢神经炎等毒副反应，但多为I度。高剂量组沙利度胺加化疗组和另两组相比，在嗜睡和末梢神经炎上比较有统计学差异P005，其余毒副反应比较，差异均无统计学意义。但低剂量组毒副反应无明显增加，故胃癌予以低剂量沙利度胺相对比较安全。目前抗血管生成药物主要系分子靶向药物为主，绝大多数系进口，价格昂贵。其代表药物贝伐单抗，目前在美国每年的费用约5万多美金，如果加上静脉用药及联合用药，每年花费需约10万美金，这是政府或保险公司难以承受之重13。如果是患者自己支付，那就更不敢想象了。现阶段仍不符合目前我国国情，沙利度胺也许更符合我国基层情况。综上所述，沙利度胺联合化疗治疗晚期胃癌患者能提高近期有效率，毒副作用可以耐受，而且患者经济易接受，值得临床进一步应用。参考文献1ONGSJ,TEOM,LIMKH,ETALRAPAMYCINANDTHALIDOMIDETREATMENTOFAPATIENTWITHREFRACTORYMETASTATICGASTROESOPHAGEALADENOCARCINOMAACASEREPORTONCOLOGIST20101599658EPUB2010AUG262LAMBERTK,WARDJTHEUSEOFTHALIDOMIDEINTHEMANAGEMENTOFBLEEDINGFROMAGASTRICCANCERPALLIATMED2009JUL2354735EPUB2009MAR203KUOSH,CHENGAL,LINCW,ETALT1118Q21Q21TRANSLOCATIONASPREDICTIVEMARKERFORNONRESPONSIVENESSTOSALVAGETHALIDOMIDETHERAPYINPATIENTSWITHMARGINALZONEBCELLLYMPHOMAWITHGASTRICINVOLVEMENTCANCERCHEMOTHERPHARMACOL2011DEC686138795EPUB2011APR54韩素慧，尤风霞卵巢肿瘤新生血管形成与病变的关系J中国妇幼保健，2003，1842162175GOELA,AGGARWALBBCURCUMIN,THEGOLDENSPICEFROMINDIANSAFFRON,ISACHEMOSENSITIZERANDRADIOSENSITIZERFORTUMORSANDCHEMOPROTECTORANDRADIOPROTECTORFORNORMALORGANSNUTRCANCER2010627919306LABERDA,KHANMI,KLOECKERGH,ETALAPHASEISTUDYOFTHALIDOMIDE,CAPECITABINEANDTEMOZOLOMIDEINADVANCEDCANCERSCHONARDC,TAFTBS,SALVADORCCANCERBIOLTHER2007JUN668405EPUB2007MAR57GAURS,OOTH,AISHLS,ETALGASTRICRELAPSEOFSOLITARYBONEPLASMACYTOMAAMJCLINONCOL2005JUN28332568PROB,YOUNESA,ALBITARM,ETALTHALIDOMIDEFORPATIENTSWITHRECURRENTLYMPHOMACANCER2004MAR151006118699DONWNSLS，JUDSONPL，ARGENTAPA，ETA1APROSEPECTIVERANDOMIZEDTRIALOFTHALIDOMIDEWITHTOPOTECANCOMPAREDWITHTOPITEEANALONEINWOMENWITHRECRURRENTEPITHELIALOVARIANCARCINOMAJCANCER，2008，L12233133910BUTTINBM，MOOREMJTHALIDOMIDEINDUCEDREVERSIBLEINTERSTITIALPNEUNONITISINAPATIENTWITHRECURRENTOVARIANCANCERJGYNECOLOGICONCOLOGY，2008，11L354654811杜趁香，王焱沙利度胺抗肿瘤作用的研究进展J河南科技大学学报医学版，2009，271798O12TROCHM,ZIELINSKIC,RADERERMABSENCEOFEFFICACYOFTHALIDOMIDEMONOTHERAPYINPATIENTSWITHEXTRANODALMARGINALZONEBCELLLYMPHOMAOFTHEMUCOSAASSOCIATEDLYM