层析工艺验证1ppt课件

简介色谱验证的前提过程风险评估原料工艺特性研究分析方法微生物负荷和内毒素控制研究开发和特性研究文件单层柱工艺验证一致性部署：生产规模验证小规模验证研究验证文件后验证活动持续监测和维护更改控制，目录，定义：断层扫描工艺验证证明断层柱分离过程可以根据批准的方案、设定的运行参数一致地运行。介绍，介绍，理想状态，各种项目的活动和顺序可变，介绍，流程风险评估流程开发和特性研究的初始阶段：风险评估可以将资源集中在对产品质量产生最多风险的操作参数或杂质上。过程开发和特性研究的后期阶段：风险评估使工作系统化。扩大规模：审查所有操作参数和范围，评估和确认潜在风险，并确定缺少的数据。风险评估结果可能表明需要进一步的特性研究。过程开发和特性研究完成后，主要阶段过程控制知识建立后，可以识别和分类潜在的过程风险，并制定必要时降低风险的措施。建立色谱验证前提、原材料质量标准和供应商变更管理程序。在正式工序验证之前，要确认原材料。色谱填料具有一些独特的元素。通常是单一来源，几乎没有执行相同功能的替代填充程序，并且在没有法律标准的情况下对流程结果有很大影响。色谱不应该使用动物衍生的原料。色谱验证前提，工艺特性研究目的：建立工艺知识，包括允许范围、设计空间、故障边缘。在流程特性集中，查看流程作业参数(输入)如何影响流程性能(输出)，以确定关键作业参数并定义目标设置点和允许范围。工艺特性研究主要采用小规模研究。通过多种统计方法设计实验，用较少的实验获得更多的数据。在色谱验证前提、流程特性研究项目开发初期(如临床I期之前)，可以只开发断层阶段，而不定义最佳运行范围。产品许可即将获得后，可以优化生产操作参数。特性研究的基础：设备和设施的能力、开发的过程、理论知识、过去经验、供应商建议、文献、生产历史。断层扫描验证前提、工艺特性研究特性研究应重点关注影响断层扫描性能的参数。例如，对于离子交换工作，必须评估常用蛋白质的pH和离子强度、清洗和洗脱条件、常用运输量的影响。其他操作参数的范围(例如温度、柱情况或清理条件)可能对工艺性能影响不大。此外，为了构建稳定的流程，必须对其进行测试。色谱验证前提，工艺特性研究的最终选择范围必须超过设备的已知变化和偏差。可以对性能产生多种因素影响的参数的交互作用可以使用实验设计(DOE)方法有效地进行测试。断层扫描验证前提，小模型如何证明小规模和生产规模的等价性？通常在指定的参数下运行多次，并比较结果。评价表示产品质量的参数，如产量、溶出图、溶出体积和/或保留时间评价样品纯度、工艺相关和宿主细胞相关杂质。色谱验证先决条件，色谱验证先决条件，如疏水层析，比较小规模和生产规模输入参数，制定操作参数识别和分类低风险流程控制策略，将验证集中在保持产品质量上，将操作参数分为四类：层析验证先决条件，色谱验证先决条件，流程健壮性定义：流程健壮性定义为流程在更大的操作范围内预定义的指标坚固的精炼工艺不受内源性变化的影响。由于色谱验证前提、内源性变化细胞培养/发酵的生物学差异，原料发生了变化。这可能会改变产品效价、质量及宿主细胞杂质水平，或与工艺相关的杂质(细胞培养标准成分)等。样品长期存档也会引起产品变化。设定点周围波动的动态过程控制也会带来变化。在极端条件下运行(由特性研究确定)，结果可能会有很大变化。色谱验证前提，定义工艺设计空间时需要考虑的事项：原料差异工艺相关杂质最差的工艺能力，色谱验证前提，原料差异：为了有效评价正常发酵/细胞培养差异(效价、产品变异、宿主细胞杂质、与工艺相关的杂质、粘度)的影响，尽可能测试多种原料。色谱验证前提，工艺差异：部分工艺条件和存储时间会影响产品质量。例如，蛋白质a可能由于亲和层析、低pH溶出而发生样品聚合，或在离子交换色谱过程中高pH导致大量氨。在这两种情况下，都必须证明在存储期间，下游流程阶段可以将这种变异减少到可接受的级别。色谱验证前提，与工序相关的杂质：与工序相关的杂质可以来自发酵(如核酸、抗生素)，也可以来自下游工序(如蛋白质a配体、缓冲液成分)。要测试这些组件的去除，请使用上面研究的材料。还可以进行混浊研究，尤其是在分析方法不适当或不敏感的情况下。色谱验证前提，最差工艺能力：指在正常运行范围内处理极端原料，或在最大允许范围内处理正常原料。色谱验证前提，分析方法精制的目的是去除与工艺相关的杂质，与产品相关的杂质和污染物。因此，色谱验证研究中使用的分析方法必须能够在不同的缓冲系统中可靠地检测和量化这些物质的预期范围。适当控制这些方法，确保结果可靠。在特定时间段(如验证研究)中使用的分析方法必须证明其适用于预期目的，例如灵敏度、线性、精度和准确度。日常检查中使用的分析方法也必须验证微生物负荷和内毒素控制色谱阶段通常在无菌状态下进行，因此必须适当控制微生物负荷的前提。选择填料、洗涤液、存储条件和工艺设备时，应考虑生物载荷控制。孢子子类细菌等微生物繁殖后，填料将很难消毒。因此，在工程设计中避免引入微生物污染是很重要的。额外的控制并不罕见。色谱验证前提，微生物负荷和内毒素控制，一般支柱消毒后作为抑菌剂保存。产品和漂洗液的制造和保管应尽量减少微生物的引进。断层扫描系统旨在帮助控制不必要的仪器、阀门、死区等生物负荷。在工艺开发中，应确定有效的柱消毒程序，在生产规模一致性部署中确认，并在日常工艺中进行监控。色谱验证前提、研究开发和特性研究文件审批研究文件是过程验证方案的基础。研发和特性研究活动必须根据公司的政策进行记录、审查、批准。这些文档都必须可以追溯到原始数据。转让文件(例如从研发企业转让给业务运营者)可以参考这些信息，研究报告应总结初始研究结果并说明流程原理。本研究可以作为过程特性研究的起点。工艺特性研究应按照质量部根据公司政策批准的方案进行。即可从workspace页面中移除物件。断层扫描验证前提、研究规模验证、断层扫描柱工程验证、如果有类似设备或步骤，大部分分支机构将对单位工作进行验证。另一种方法是根据以前验证过的数据进行模块化验证。每个单位操作都必须单独考虑。设计验证研究时，必须考虑每个单位操作的功能。断层扫描工艺验证、一致性部署：生产规模验证在一致性部署研究开始之前，设置具有操作参数的批量生产记录，并通过批准。这些操作参数来自研发实验、特性研究和早期临床生产经验。一致性批生产的指标和范围通常与商业化批相同。他们的主要目的是在生产环境中工序符合可接受的标准。在一致性批生产中，采样和分析都必须在验证方案中定义。记录数据，在报告中进行分析，并与允许标准进行比较。验证报表也会分析偏差，并验证案例或批次生产记录不相符的地方。色谱柱工艺验证，一致性批次通常进行以下研究：操作参数控制色谱柱性能控制除杂微生物负荷和内毒素控制色谱柱清洗和再生保存，单层柱工艺验证，操作参数的控制一致性批生产时，确保操作参数在设定点运行，并始终在该范围内。通常，工作范围窄的设备需要更细致的控制和监视程序。在工序的所有阶段，评估柱色谱的参数。即，确定了一些参数，如平衡、向上、洗涤、洗脱、再生、洗涤和保存、色谱柱工艺验证、操作参数的控制、柱高度、柱体积、各种填料的柱效果等。色谱操作通常监视速度、保持时间、工作压力、通过柱的溶液体积、PH、电导、温度和工艺时间等其他参数。例如，使用联机测试将样品分段，确定要收集的样品部分的标准通常是主要操作参数。并非所有参数都与进程直接相关。例如，最大工作压力通常跟随断层扫描柱。色谱柱工艺验证、工艺缓冲液、病毒灭活液和色谱柱再生/消毒液等各种溶液一般用于操作参数的控制下游操作。溶液参数(例如PH和电导)在准备和存储时可以更改，但在使用过程中必须保持可接受状态。溶液必须按批量生产记录制造，并具有适当的工艺控制。色谱柱工艺验证，操作参数的控制，提前准备浓缩液，通过计量泵或比例调节阀稀释，过程更加复杂，需要进一步监控。倾斜洗脱工艺，柱前或混合器后通常有其他传感器反馈控制功能，如UV，pH，电导率或近红外光谱水平。如果工序需要脱离室温操作，则应监控换热器两端或中间体水箱的温度。断层扫描工艺验证、断层扫描柱性能监测一致性批量生产比日常生产需要更多的监测和采样。色谱柱性能应通过分析输出参数(如色谱、操作记录、全阶段确认、产率)，证明产品质量和杂质水平在允许范围内，色谱柱工艺验证、色谱柱性能监控色谱用于各种分离，并通过抽样分析监控每种分离，证明该阶段的目的已实现。分析必须能证明产品和杂质按预期分离。这对影响最终产品安全性、效价和有效性的特定杂质尤为重要。因此，必须证明，这种杂质可以一贯去除。色谱柱工艺验证，色谱柱性能监测一般被认为是定性的，努力量化峰形比较。您可以分析某些要素，例如保留时间(或体积)、峰值面积(探测器的线性范围内)和峰值对称。样品通柱效应是监控色谱柱性能和填料完整性的准确敏感工具。此外，还必须记录和调查色谱中发生的任何异常变化，如峰/谷/肩的数量或形状。目的是找出并识别断层扫描文件不常见的地方。由于变化受原料等的影响，在评价色谱时要比较定性和定量的局限性。色谱柱工艺验证，除杂一致性放置验证，证明宿主细胞蛋白、DNA等杂质具有重现性，达到预期水平。研究用杂质根据研究开发时定义的这一阶段的目的确定，必须满足与生产规模相同的标准。在色谱柱工艺验证、微生物负荷和内毒素控制验证过程中，通过测试各柱的样品，证明了微生物负荷和内毒素控制。验证过程中微生物负载和内毒素控制反应色谱过程中使用的清洗液和保存液的效果也反映了商业设备的清洗和消毒效果。每日生产必须设定控制限制(或作业管理)。断层扫描工艺验证、小规模验证研究小规模验证研究包括不能使用病毒去除验证等生产规模的研究，或不想使用包装寿命研究等生产规模的研究。这些研究可以在生产规模研究的前后进行。断层扫描工程验证、病毒清除研究病毒清除研究必须证明在断层扫描阶段清除和消灭病毒的能力。由于生产设备不适合引入病毒，病毒去除研究采用了可能表示生产工艺的小规模模型。生产过程中的病毒清除研究，与原材料筛选和适当的产品测试一起，保证从产品传送到患者的病毒降低到安全水平。到目前为止，细胞株生产的生物技术产品与病毒感染无关。断层扫描工程验证、病毒清除研究病毒清除验证从研发初期到临床III期间变得更加严格。您选择的所有步骤都经过了适用于病毒复制的Petri盘测试。研究要设计好，如果可以的话，就要研究工艺的最坏情况。如果能证明在特定阶段可以充分去除病毒，就不必在净化过程的每个阶段评价病毒的去除。可能的话，了解断层扫描峰上病毒的分布会增加技术知识。色谱柱工艺验证，填料寿命研究填料寿命研究，证明填料在预期使用期限内始终保持可接受的性能。这项研究首先以小规模估算填料的寿命，以确保大规模生产。此外，生产规模要通过验证方案长期确认。另一种确认方法是将小规模研究柱性能的可接受标准纳入日常工程监控程序。色谱柱工艺验证，填料寿命研究生产规模寿命研究，一般使用统计过程控制和性能特性监控趋势，验证最大使用次数和最大使用期限等已验证的操作参数。包装性能随重复使用和长期存储而变化。色谱柱工艺验证、填料寿命研究影响填料寿命的因素包括：材料液体特性(杂质的数量和特性)、工艺步骤(捕获VS纯净)、填料类型、工艺条件(包括再生和清洗)、存储条件柱重新安装等。断层扫描工艺验证、断层扫描清洗和再生断层扫描填料专用于一个产品，但布局和布局之间的承载能力必须最小化。多次使用导致填充物老化的最重要因素之一是再生。进行验证研究设计时，必须考虑介质的再生方法，以设置介质重复使用限制。在流程开发阶段，必须开发有效的介质清洁程序，以便重复使用和充分消毒介质。断层扫描工艺验证、断层扫描柱清洗和再生介质清洗程序的有效性通过尺度缩小前验证研究建立后，在生产规模条件下通过一个验证方案或连续监控确认。介质清洗程序必须有效，防止残留积累。这将最大限度地减少后续放置的残留，并保持介质的性能。色谱柱工艺验证、有效介质清洗和运输最小化贡品/模拟洗脱可通过以下程序证明：清洁和保存柱子照常准备，但不会替换样品，也不会用平衡金额替换样品。执行包括洗脱步骤在内的日常后续步骤，并收集表示现有样品洗脱体积的洗脱液。进行产品残留和杂质残留测试。色谱柱工艺验证、存储介质存储溶液在控制微生物生长的同时，与介质和设备兼容的存储溶液的有效性，必须在抑制细菌和抑制真菌验证的同时，评估对介质的潜在影响(例如，回扣或介质基质降解)。生物负荷和内毒素检查常用的样品在储存后获取。必须确认保存时间。保持平衡时，必须证明存储溶液的去除。在介质寿命验证过程中，将验证已填充或未填充介质的存储条件。因为在小规模条件下进行面向未来、长期的存储研究是不切实际的。除了色谱柱工艺验证、与工艺相关的杂质生产规模一致性放置测试外，对色谱柱寿命的小规模研究还将用于证明介质可以一致地去除相关杂质(如宿主细胞蛋白)。该数据有效地支持除杂，而不是执行排放测试的要求，色谱柱工艺验证，与工艺相关的杂质色谱介质也可以将杂质引入样品(泼出)。这尤其是在具有高分子量配体的介质(例如通过蛋白质a或MAbs连接的介质矩阵)中，进入后续精制阶段的危险，在后续超滤过程中，没有去除，最终进入蛋白质制剂是很重要的。因此，对这种类型的媒体，还应调查媒体寿命研究过程中回扣的淘汰情况。色谱柱工艺验证、工艺相关杂质具有离子交换