羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化反应.ppt

第二章羰基化合物的-烷基化和催化烷基化2.1酮或醛中的羰基在引入官能团方面有许多用途。使用羰基作为亲电试剂，反应可以在羰基碳上进行。或者通过吸收相邻碳上的酸性质子形成烯醇，并与亲电试剂进行加成反应。羰基是构建碳碳键的主要官能团。它可以通过衍生自亲电试剂的烯醇代表亲电试剂的官能团式(1)，或亲核试剂的官能团式(2)和(3)。包括酮、醛和羧酸衍生物在内的各种羰基化合物构成了一类带有酸性质子的羰基化合物，其酸度在25至35 pKa范围内(在二甲基亚砜中)。羰基化合物的代表性pKa值列于表2.1。根据羰基化合物的pKa值，可以采用不同的方法生产烯醇。为了从羰基化合物生产烯醇，所选择的碱必须满足两个条件：1。足够的碱度。2.为了阻止碱对羰基中心的亲核攻击，碱必须具有空间位阻。金属胺化物满足以下条件：1 .二异丙基酰胺LDA(被认为是有机化学中最重要的碱)2。异丙基环己胺基铵LICA3。四甲基哌啶锂LTMP4。甲硅烷基胺基化合物，2.2手性转移手性烯醇：环内烯醇、环外烯醇和配位型环内烯醇环外烯醇，2.2.1环内手性转移的内在不对称中心通过环共价键连接到烯醇的两点，烯醇的几何构型保持不变，与不对称中心的诱导没有直接关系。2.2.2环外的手性转移虽然形成的不对称中心通过共价键与烯醇相连，但手性转移和烯醇之间的立体化学关系并不固定。因为就构象而言，最初的手性部分不是通过共价键固定在两个或更多的接触点上，而是连接到发生取代的三角形中心。由于构象的可变性，通常很难预测这些反应的立体选择性。2.2.3配位型环内手性转移由环内手性转移和环外手性转移的结合产生的概念。本章重点介绍。2.3环中的手性转移2.3.1六元环(外环形状)10E受到烷基的空间张力R-X(OM)。亲电试剂比更不稳定的平键攻击10E更有利于垂直键攻击10A。图2.6给出了一些例子。2.3.2六元环(环内)亲电试剂攻击发生在烯醇的两个非对映体表面上，即A攻击和E攻击，产生酮产物13A和13E。通过假定的椅子型转变状态获得的酮13A可以被认为优先于由船型转变状态产生的酮13E形成。通过椅式过渡态形成13A的“硬键烷基化”的能垒相对较小。在5元环(环型)5元环烯醇的非对映选择性烷基化中，可能发生1，3-和1，2-不对称诱导。在这种情况下，反诱导烷基化过渡状态主要由空间位阻控制。图2.10所示的反应是反1，3-不对称诱导的一个例子。2.3.4降冰片烯体系中烷基化反应的许多例子涉及降冰片烯环体系，其中烯醇可以在环内或环外。因为它是一个刚性环系统，环内或环外的烯醇显示高度不对称的诱导(图2.11)。2.4配位型环内手性转移配位型手性烯醇体系中，固定原有手性的金属离子与烯醇部分之间的立体化学关系非常重要。2.4.1这些底物可以在-羟基酸的烯醇化过程中形成烯醇或烯醇。对于这两种烯醇体系中的任何一种，配位可能是决定烯醇对映体选择的决定性因素。如图2.12所示，稀土表面攻击Z-或E-烯醇酶，导致主要成分的形成。羟基的存在是主要的，羟基的不存在是主要的。实例：2.4.2脯氨醇埃文斯试剂：基于金属离子配位的脯氨醇手性助剂衍生的两种形式的烯醇锂的非对映选择性烷基化，为-取代羧酸的合成提供了有效途径。对于烯醇体系16，烷基化反应优先发生在硅平面，而对于烯醇体系17，烷基化反应优先发生在硅平面该反应的特征在于，从相同的底物(16或17)开始，在烷基化产物的酸水解后可以获得一对对映异构体。脯氨醇手性助剂不容易回收，可与水混溶，引入两个甲基形成叔醇18，并且处理后容易回收。羧酸的两种对映体也可以通过改变酰基和烷基中的R和R的序列来获得。C2对称吡咯烷21:2.4.3酰亚胺体系酰亚胺化合物22，23(Evans试剂)，不对称烷基化或羟醛缩合反应的有效手性助剂。从埃文斯酰亚胺制备烷基酸或相应的化合物；埃文斯试剂的有效合成；2.4.4手性烯胺的烷基化手性环己酮酰亚胺26可以以高非对映选择性被烷基化。2.4.5手性腙的烷基化，恩德斯腙试剂法：SAMP/RAMP，可分别由(S)-脯氨酸和(R)-谷氨酸大量制备。例如，合成的切叶蚁预警信息素31:2.4.6噁唑啉体系的烷基化容易由2-氨基乙醇衍生物和羧酸制备，原料易得，合成的切叶蚁预警信息素31:2.4.6噁唑啉体系对各种试剂稳定，可用作合成羧酸的潜在前体。通过噁唑啉化学可以制备羧酸、酯、内酯和醇等手性化合物，手性中心和其他官能团的位置可以通过该制备方法来控制。噁唑啉方法为有机合成提供了一个有用的工具。例如，欧洲松叶蜂性信息素的合成：二取代羧酸的制备：2.4.7酰基磺酰胺50，由Oppolzer开发的酰基磺酰胺系统。，-二取代羧酸衍生物的合成：对映选择性纯氨基酸的制备：用N-双(甲硫基)亚甲基甘氨酸甲酯酰化。磺基内酰胺50是一种优良的手性助剂。例如，氯化亚铜()催化的烷基氯化镁对，-二取代的-内酰胺57的1，4-加成的不对称诱导。季碳手性中心的形成许多生物活性天然产物含有季碳原子。迈耶斯开发了一种新的方法立体选择性引入不对称的四元碳原子。该方法基于衍生自-酮酸和(S)-缬草醇的手性双环内酰胺的交替锂化和烷基化。(S)-缬草醇、-酮酸、双环内酰胺和硝基烯胺可与各种亲核试剂反应生成加成-消除产物。为了取代手性分子的单个手性中心上的取代基而不发生外消旋化，首先非对映选择性地生成临时手性中心，通过去除取代基将原始四面体中心变为三角形，然后非对映选择性地引入新的配体。从一些易得的环氧基醚出发，合成了，-二取代的-氨基酸衍生物：由氨基醇衍生的酮酯或酰胺与格氏试剂反应制备对映体纯的叔-羟基酸：甘氨酸和2.6双酰亚胺体系中的其它氨基酸经过二酮哌嗪和O-甲基化得到六元杂环产物；水解后获得过量的高对映异构体的-甲基氨基酸。2.7羰基化合物-烷基化的手性助剂列表和2.8手性缩醛的亲核取代缩醛(酮)是醛和酮保护最广泛使用的形式。在中性条件下，缩醛对亲核试剂是惰性的。然而，在路易斯酸的存在下，缩醛官能团变成强的亲电试剂，并能与富电子双键或亲核试剂反应。缩醛中二醇手性转移到新形成的不对称碳中心。下列助剂和亲核试剂通常用于此目的：H-用作亲核试剂：四氯化钛诱导的手性缩醛裂解用于制备-肾上腺素能阻断剂99:2.9手性催化剂诱导的醛的烷基化-在手性配体存在下的不对称亲核加成，烷基金属对碳基化合物的亲核加成是研究最广泛的反应之一。具有C2对称性的各种类型的手性氨基醇和二胺已经发展成为有机锌催化的醛的对映选择性烷基化的优良手性配体。虽然二烷基锌对普通的碳基材是惰性的，但是它的反应性可以通过一些添加剂来提高。质子辅助催化不对称烷基化的可能过程：大部分工作是设计新的手性配体，主要是-氨基醇，最成功的是DBNE(114)和DAIB(115)。烷基锌在醛和酮的存在下选择性地与醛一起加入(大多数有机金废料试剂如烷基锂和格氏试剂是强亲核试剂。当醛和酮同时存在时，通常难以仅化学选择性地添加醛)。衍生自双环脯氨酸类似物的光学活性-氨基128催化二乙基锌对醛的对映选择性加成，光学产率为100%。它优于(S)-脯氨酸衍生物(S)-129。在羟基氨基二茂铁()-130存在下，11种芳族和脂族醛用Et2Zn烷基化。生产的酒精的e. e .值为67%至97%。这种二茂铁催化剂已成功地用于用直链或支链脂族醛烷基化芳族醛，得到e值高达97%的仲醇。即使使用-支链脂肪醛，光学产率也高于报道的131。手性四齿磺酰胺配体132催化二乙基锌对醛的对映选择性加成，具有优异的化学产率和对映选择性。在手性二醇配体的催化下，手性配体TADDOL133被用作取代氨基醇的新配体。锌酰胺衍生物135-137的催化作用，芳香醛效果好，脂肪醛效果不好。BINOL-钛(OPri)4催化体系：139很容易通过混合BINOL和钛(OPri)4制备。为了实现有效的催化作用，钛(Opri) 4相对于联醇过量，并且乙基锌对于醛过量也是必需的，以实现高反应产率。Nakai认为催化剂本身不是139，而是140。5，6，7，8和5，6，7，8氢化BINOL (S)或(R)141催化二乙基锌与芳香醛的加成，得到更好的结果。大部分的量化转换，ee值超过95%。三乙基铝化合物可以经济地在工业规模上由氢化铝和乙烯制备，因此这些化合物的成功烷基化必将开辟一个活跃的新研究领域。一些新的配体：2.10ZnR2对酮的催化不对称加成：叔醇不对称中心的对映选择性，形成许多含有季碳原子的生物活性天然产物。近来，通过将碳亲核试剂加成到酮上来不对称合成叔醇受到了越来越多的关注(另见第2.5节)。D