关于TKI家族的思考

关于EGFR-TKI家族的思考,审批号：403799022,厦门大学附属第一医院叶峰 教授,EGFR-TKI治疗突变阳性的NSCLC的十年历程(2004-2014),现有的EGFR-TKI分类,第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,Dacomtinib,Co1686,HM61713,在中国上市及预计上市时间,中国上市时间未知,第一代EGFR-TKI的作用机制,EGFR-TKI能够选择性的结合细胞膜内的酪氨酸激酶区域，阻断了酪氨酸激酶与ATP的结合，进而阻断EGFR信号通路向下游传导,Ciardiello F, et al. N Engl J Med;358:1160-1174(2008).*Lynch et al, NEJM. 2004.,第一代EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼,七项重要随机研究显示：一代TKI治疗EGFR基因突变阳性患者疗效显著优于标准化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010. Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012.,一代TKI之间的头对头研究,2009 WCLC Uhm 吉非替尼 vs 厄洛替尼台湾回顾性研究 吉非替尼 vs 厄洛替尼CTONG0901 吉非替尼 vs 厄洛替尼 WJOG5108 吉非替尼 vs 厄洛替尼ICOGEN研究 吉非替尼 vs 埃克替尼,比较厄洛替尼与易瑞沙二线治疗晚期NSCLC患者的前瞻性随机II期研究,两组客观缓解率与疾病控制率相当,Uhm JE, et al. Presented at WCLC 2009.,两组间PFS无显著差异，易瑞沙组安全性更好,Uhm JE, et al. Presented at WCLC 2009.,PFS 2-3级皮疹发生率,台湾回顾研究显示，吉非替尼与厄洛替尼对于EGFR基因突变阳性患者疗效相当,Wu JY, et al. Lung Cancer.2011May;72(2):205-12.,两种TKI对EGFR 突变患者亚组疗效(n=170),CTONG 0901研究显示，针对21外显子突变患者，吉非替尼与厄洛替尼在缓解率、PFS及OS方面疗效相当,厄洛替尼 N=35,吉非替尼 N=35,1,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,主要终点：客观缓解率次要终点无进展生存其进展后生存期总生存期 安全性,客观缓解率,厄洛替尼N= 30,吉非替尼N= 32,时间 (月),ORR (%),(n=609),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,60,时间 (月),OS (%),HR=0.89 (95% CI 0.491.64),治疗组,吉非替尼,厄洛替尼,N,36,34,中位 (月),18.2,18.6,P,0.72,40,OS,随机,晚期NSCLC一线或经治EGFR外显子21突变DNA直接测序,对比吉非替尼和厄洛替尼治疗经治晚期肺腺癌的随机III期研究：WJOG 5108L,分层因素：性别、PS、吸烟史、突变状态、研究中信、既往治疗方案,每4周, 脑：3个月、6个月、脑部症状,入组基线特征 (年龄、性别、分期、方案、吸烟状态、EGFR 突变状态),Katakami N, et al.Poster 8041,2014 ASCO.,经治 NSCLC 腺癌疗效(全组患者、未选择EGFR突变状态),依据预设标准，未能证明 E 和 G 在 PFS 上的非劣效性析因分析表明 G 和 E 疗效等价的概率非常高E 和 G 在 EGFR 突变(19del 或 L858R)亚组疗效无显著差异,Katakami N, et al.Poster 8041,2014 ASCO.,埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌III期临床研究 (ICOGEN),Sun Y, et al. ASCO 2011 Ab 7522.,PFS与OS无显著差异,结论：在疗效方面，两者在缓解率、PFS及OS方面无明显差异。安全性方面，似乎埃克替尼与吉非替尼相当。,Sun Y, et al. ASCO 2011 Ab 7522.,EGFR M+,一线吉非替尼,二线化疗,三线吉非尼替,治疗有效6个月,1st PD,2nd PD,治疗有效4个周期,疗效安全性生活质量动态监测EGFR,入组,该项目由南京军区总院牵头的多中心研究，于2013年11月正式启动,目前已经入组29例,期待CTONG1304:Re-Challenge研究,第一代EGFR-TKI头对头研究小结,吉非替尼及厄洛替尼治疗初治EGFR基因突变阳性患者，缓解率及PFS显著优于标准化疗。多个研究显示， 吉非替尼与厄洛替尼相比，疗效相当，安全性更好。ICOGEN研究显示，吉非替尼与埃克替尼疗效及安全性相似。 总体来看第一代TKI整体疗效接近，对于初治的EGFR突变阳性患者，中位PFS约为10个月，TKI的获得性耐药问题有待解决。,第一代EGFR-TKI,第二代EGFR-TKI的作用机制,阿法替尼是第二代的抗癌靶向治疗药物，针对ErbB家族的不可逆性的阻滞剂，其可以选择且有效的阻滞ErbB家族受体(EGFR，HER2ErbB2和ErbB4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼和吉非替尼)不同，阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的和完全的中断信号传导，这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性,二代TKI对于TKI耐药后的探索 ：Lux-Lung1研究,主要终点：OS次要终点： PFS、ORR、临床获益率、安全性、QoL,Lux-Lung1,Vincent A Miller,et al.Lancet Oncol 2012; 13: 52838,Lux-lung1显示虽然提高了缓解率和PFS, 但未改善患者总生存。,阿法替尼中位PFS3.3个月,PFS,OS,阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效Lux-lung3&6,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,Lux-Lung3&6研究亚组分析提示，针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,荟萃分析显示对于19Del突变，一代与二代TKI的PFS相当,第二代TKI,第一代TKI,总体,针对19Del突变患者，二代TKI与一代TKI相比降低进展风险相近，总HR=0.24。,Lux-Lung3&Lux-lung6研究提示，二代TKI阿法替尼毒副作用大,Lux-lung3,Lux-lung6,III级以上腹泻、皮疹及口腔粘膜炎不良反应的发生率较高。,Yi-long Wu, et al. Lancet Oncol 2014:15;213-22.James.Yang, et al. JCO 2013. Vol 31,No27,第二代与第一代TKI头对头研究,Lux-lung7阿法替尼 vs 吉非替尼 Lux-lung8阿法替尼 vs 厄洛替尼ARCHER1009 Dacomitinib vs 厄洛替尼ARCHER1050 Dacomitinib vs 吉非替尼,LUX-Lung 8：研究设计,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,LUX-Lung 8： PFS及OS结果,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,数据截止日：2015年2月2日,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,14,27,30,时间 (月),OS,28.2%,14.4%,36.4%,22.0%,阿法替尼,N=398,厄洛替尼,N=397,中位OS，月,(95% CI),HR (95% CI),P,7.9,(7.2-8.7),6.8,(5.9-7.8),0.81 (0.69-0.95),0.0077,阿法替尼,厄洛替尼,阿法替尼,厄洛替尼,PFS(独立评估) OS,LUX-Lung 8：发生率10%的药物相关不良事件,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,LUX-Lung 8研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可显著降低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。虽然结果达到了统计学的差异，但阿法替尼组中位PFS从从1.9个月延长到2.6个月，中位OS从从6.9个月延长到7.8个月能带来多少临床实际意义值得深思。,ARCHER 1009：研究设计,Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.,所有EGFR突变患者的PFS (n=91),独立评估的PFS由于56%事件发生率故尚不成熟,Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05.,19/21突变患者常见的不良事件发生率,Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.,研究显示对于EGFR基因突变阳性患者，二代TKI与一代TKI疗效相当， 腹泻与甲沟炎的发生率更高。,阿法替尼 vs. 吉非替尼治疗 EGFR突变NSCLC (19del 或 L858R),NCT01466660.,ARCHER 1050 研究设计,结果期待后续结果,第二代与第一代EGFR-TKI头对头研究小结,对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但数据上的延长是否能够转化为实际临床中的获益值得探讨。ARCHER 1009研究提示对于突变阳性患者二代TKI疗效与目前的一代TKI相当，副作用更大。一代与二代TKI针对EGFR基因突变阳性患者的疗效究竟如何，让我们期待Lux-Lung7等 研究结果。,第二代EGFR-TKI,36,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,IC50 相关性,100x,10x,1x,EGFRm,EGFRm,EGFRm,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应,第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂,第三代EGFR-TKI解决T790M耐药问题,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,AZD9291在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC期研究进展更新的PFS数据,研究主要目的：评估AZD9291在EGFR-TKIs获得性耐药的患者的安全性，耐受性和临床疗效（ORR）,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,T790M阳性（中心检验）80mg剂量组PFS,研究者评估,独立评估,中位PFS为10.9个月（95%CI 8.3，40%成熟度，25/63例）,中位PFS为13.5个月（95%CI 8.3，38%成熟度，24/63例）,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,AZD9291不良反应轻，安全性好,截至到2015年3月，有超过1000例的患者接受AZD9291，ILD发生率约2.7%（27例）,Rociletinib(CO-1686)在血浆基因型T790突变阳性NSCLC患者中的疗效,CO-1686是一个口服的EGFR TKI抑制剂，它对EGFR敏感突变和T790耐药突变的NSCLC均表现出强效的抑制作用,Sequist L, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Rociletinib推荐剂量500mg BID，在欧美EGFR 突变的NSCLC患者TKI失败后显示出了活性和良好的耐受性； 在组织T790突变患者中ORR60%,DCR90%，在血浆T790突变患者中ORR 57%，血浆检测可用于筛查和组织的补充； G3高血糖症发生率17%，由于AE中断治疗2.5%。,结果：,AZD9291与CO1686数据对比,Preliminary Efficacy Comparison,Toxicity Comparison,Sequist L, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据,结论：EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性；40/60患者有临床疗效，ORR73%；在数据截止时疗效反应持续时间13.8个月，仍在持续；PFS9个月时81%的患者仍然存活。,AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏感突变的初治晚期NSCLC的随机III期临床研究(FLAURA),Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8102.,TIGER1：Rociletinib（CO1686） 对比厄洛替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的一项随机开放2/3 期临床研究,入组标准：组织学和细胞学确认晚期或不可切除的局部晚期复发NSCLC1EGFR敏感突变在60天内主要或转移肿瘤组织取材排除标准：20外显子突变接受过化疗,主要终点：PFS次要终点：ORR,DCR,OS、Qol安全性rociletinib药代动力学,Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108.,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,目前已知的第三代TKI,2015年11月13日，阿斯利康公司宣布AZD9291（TAGRISSO）获得了美国食品与药物管理局（FDA）的批准，用于治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后被检测出EGFRT790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。,AZD9291获美国FDA批准用于EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌,2016V2版NCCN指南 TAGGRRISO（AZD9291）已上榜，中国并不遥远！,三代TKI比较小结,Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,第三代EGFR-TKI针对T790M获得性耐药患者显示出了卓越的疗效，同时具备出色的安全性和耐受性。上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。最新临床研究数据显示，AZD9291在疗效及安全性方面较Co-1686更具优势。三代TKI目前也正在进行一线