抗心律失常药物治疗

抗心律失常药物治疗(AADs),心律失常, 临床：常见，多样，处理困难 多数非独立疾病（原发性电病除外） 无病因特异性（多种病理，生理因素） 影响各异： 可无临床意义(良性心律失常) 有症状或影响生活质量 心功能、血动力学受损 威胁生命（SCD）,AADs分类,Williams分类法：类：钠通道阻滞剂 A：奎尼丁，普卡胺, 1B：利多卡因，慢心律，莫雷西嗪，苯妥因钠 1C：心律平，氟卡尼 类：受体阻滞剂 类：钾通道阻滞剂(胺碘酮,索他洛尔,多菲利特, 依布利特) 类：钙通道阻滞剂(异博定,地尔硫唑) AADs 类,理想AADs, 必须能有效遏制相应的心律失常; 必须能降低心律失常性死亡率; 尽可能降低总死亡率.,无突破性进展，现有AADs与20年前相似， 临床至今尚无一个理想AADs (胺碘酮地位下降 2008 ),抗心律失常药物局限性,总有效率低：30-60% 病因复杂或不明 多个离子通道及亚单位异常 （钠通道，钾通道，钙通道，氯通道） AADS多为单靶点作用 长期使用可能之不良反应,非根治性治疗： I、III、IV类：不能改善预后，降低死亡率 II类（BB）：改善预后有一定证据（MI后） 预防SCD唯一有效药物 AADS发挥作用：直接或间接作用于心肌细 胞离子通道或受体 AADS不能改变：心律失常基质 结构重构；电重构,药物不良反应：, I类（致心律失常作用 5-15%） II类（心动过缓，传导阻滞） III类（代谢毒性） IV类（心功能受损） 单离子通道阻滞剂：未降低心律失常死亡率，升高总死亡率 （弊多利少，有害无益） 多离子通道阻滞剂：对死亡率影响为中性结果。 B受体阻滞剂：抗心律失常同时可降低死亡率。,抗心律失常药物临床仍居主导地位, 介入治疗（导管射频消融） 进展迅速，属根治性治疗 普及困难，获益人群少 （相关适应症，导管室设备，有创性， 技术依赖性，费用昂贵） 围手术期常需并用AADS, 器械治疗（植入抗心律失常装置： 起搏器，除颤器）, 属临床根治性治疗 有创性 获益人群少 多数病人须并用AADS, 手术治疗：迷宫手术，室壁瘤切除， CABG，瓣膜置换, 有创性大 适应症严格 获益人群少 病人依从性差,正确合理使用AADS：, 大多数病人能获益：控制心律失常可改善 症状， 提高生活质量 临床应用方便，易普及 病人依从性高 获益人群最多 一线治疗地位，主导治疗地位， 介入治疗不可替代,心律失常治疗观念的转变理性认识, 治疗目的： 缓解症状，提高生活质量 （基本目标，临床目标） 改善预后，降低死亡率 （长期目标，理想目标）,权衡利弊得失, 长期：获益/风险 有效性，局限性， 安全性，不良反应 关注：预后改善，总死亡率降低, 充分评估：,综合评估：, 病史，体检，实验室检查 综合分析：心律失常类型，对病人危害程度， 医生掌握技术 个体化最佳治疗策略 是否需要治疗 采取何种治疗方式 优化治疗方案 治疗决策：最适合病人的就是最好的,整合调节-心律失常药物干预新策略,从整体出发，对MVA机制全方位干预 电生理机制： 心肌细胞离子平衡失调 细胞间传递异常 心肌电学非均一性 相关病理生理学环节： 心肌重构 易感心肌 触发因素,上游治疗（upstreem therapy)改变心律失常基质, 纠正病因：PCI，CABG，抗炎， 降压，降糖 逆转重构：ACEI，ARB，Spir, 他汀 抗交感活性：BB 介入治疗：WPW，AVNDP，PAF， 特殊类型室速,趋势, 力求根治 某些心律失常AADS已非首选 努力推广非药物治疗技术 从循证医学判定疗效与不良反应 在指南共识的指导下，个体化治疗 优化治疗,稳心颗粒临床研究三阶段,第一阶段：中医，中药理论及 临床研究（1987-1996）,稳心颗粒研发历程,1987年稳心颗粒成为中国中医药研究院广 安门医院及国家“八五”功关课题，到1996 年稳心颗粒通过了国家“八五”攻关验收与鉴定，达到国内先进水平十年磨一剑获得了国内外高度评价，并进入国家基本医疗保险药品目录。,组方及中医理论, 稳心颗粒组方党参、黄精、三七、琥珀、甘松 中医理论 本品是借鉴古方“心动悸” “脉结代”，炙甘草汤主治之旨，以调节机体气血，稳定心悸之法，益气宁心，活血复脉，虚实兼顾，反复筛选研制而成的临床验方。,稳心颗粒科学组方,适应症, 房性早搏 室性早搏 窦性心动过速 心脏神经官能症 更年期综合症 病毒性心肌炎、冠心病、心衰合并 心律失常,给药方法,1. 单独服用：良性、功能性心律失常患者；2. 联合用药：严重心律失常患者，可和、类抗心律失常药物合用，合用时药物可减量。3. 替代西药：西药减量时，加服步长稳心颗粒；病情稳定后，单独服用步长稳心颗粒；4. 转复房颤：可与胺碘酮等药物合用，减少胺碘酮用量；,用药原则,5. 射频术后：长期服用，减少症状。6. 更年期综合症：服用谷维素、安定时，加服稳心颗粒，提高疗效。7. 心肌炎：确诊心肌炎者，加服稳心颗粒，可有效减少心律失常的发生，副作用小。,第二阶段：稳心颗粒基础及临床研究(1997-2006),稳心颗粒电生理研究,稳心颗粒作用的离子机制,研究方法1.分离兔单个心室肌细胞2.应用全细胞膜片钳技术： 研究甘松提取物对家兔心室肌细胞纳、钙、钾通道的作用；,膜片钳,80年代心脏细胞电生理学标志性进展： 1.分离单细胞技术 2.膜片钳技术 这两项进展的结果使人们 （1）在单一成活的心肌细胞上观察整个细胞的电活动 （2）在细胞膜的单一离子通道上直接记录该通道的电流，所得信息要比经典的微电极记录资料准确可靠，为此1992年，膜片钳技术的两位主要发明者获Noble生理医学奖,一、离子通道概念 离子通道是细胞膜上一种跨膜蛋白质结构，它跨越双层脂膜，具有离子通过的高度选择性。,离子通道,二、离子通道的分类 根据离子通道选择性分为钠通道钾通道钙通道氯通道各种通道又分为若干亚型,离子通道,三、离子通道的功能 允许形状与大小适当的离子从亲水性孔道通过，完成沿由高向低顺离子浓度的跨膜运动 通道蛋白还能与其他膜蛋白或细胞内骨架成分发生联系。,离子通道,稳心颗粒作用的离子机制,不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用,稳心颗粒作用的离子机制,不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的影响,稳心颗粒作用的离子机制,对心室肌细胞延迟整流钾电流Ik的影响,稳心颗粒作用的离子机制,对心室肌细胞瞬间外向钾电流Ito的影响,稳心颗粒作用的离子机制,步长稳心颗粒兼有I类、III类、IV类抗心律失常药物的作用，属于广谱抗心律失常药物，对室上性、室性心律失常、快速房颤降低心室率具有一定的疗效，是一个有着良好应用前景的抗心律失常的中成药,结论,稳心颗粒观察性临床疗效研究,稳心颗粒临床疗效,A .与心律平比较1.方法 停用所以抗心律失常药物5个半衰期 稳心颗粒：1包，3次/日 心律平：150-200mg，一日三次2.评价指标 常规及24小时动态心电图 血生化、血常规、便常规,稳心颗粒临床疗效,临床多中心研究结果： 临床症状有效率94.87% 心电图心律失常有效率84.62% Holter心律失常有效率74.67% 各种疗效等于、甚至优于心律平,稳心颗粒临床疗效,B.与胺碘酮比较研究方法： 心衰患者81例，伴室性心律失常随机分为 两组。 稳心颗粒组：43例，男23例，女20例，平均年龄69.2123.57岁； 胺碘酮组：30例，男24例，女14例，平均年龄64.6122.34岁； （经统计学处理，两组具有可比性）,稳心颗粒临床疗效,结论 稳心颗粒是心衰伴室性心律失常患者较 为理想的药物，疗效与胺碘酮相仿 稳心颗粒的服用能起到心衰治疗的协同作用,稳心颗粒循证医学临床研究,稳心颗粒治疗心律失常的随机双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验, 研究药物名称：稳心颗粒 项目顾问：高润霖 张澍 主要研究者：华伟 数据处理中心：卫生部心血管病防治研究中心生物统计部 研究项目经费来源：山东步长制药股份有限公司 合同研究组织（CRO）：北京国信泽鼎国际医药 科技有限公司,稳心颗粒临床试验试验概述, 研究目的：进一步评价步长稳心颗粒治疗心律失常（房性早搏、室性早搏）的安全性和有效性。 研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照优效性设计。（全国60家医院） 样本量：共2400例，房性早搏 稳心颗粒组：600例 安慰剂组：600例室性早搏 稳心颗粒组：600例 安慰剂组：600例,试验概述, 试验疗程：4周。 用药方法： 试验组：服用稳心颗粒， 每次1包（9g），每日3次； 对照组：服用安慰剂， 每次1包（9g），每日3次。,观察指标, 血、尿常规、 凝血指标、 生化检查（肝功能、肾功能、电解质）和血脂、血糖、 十二导联心电图 动态心电图（Holter）。, 主要疗效指标：动态心电图（Holter）。 总心搏数、最高心率、最低心率、平均心率、房性早搏、室性早搏。 次要疗效指标：疾病疗效。 心悸、胸闷、失眠、乏力。,疗效指标,疾病疗效评价,参照1985年全国中西医结合防治冠心病及心律失常疗效标准、1988年美国心脏病学会杂志温特斯等制定的心律失常诊断标准。（一）主要疗效指标 （Holter记录） 显效：早搏消失或明显减少， 早搏次数较服 药前减少75以上； 有效：早搏次数较服药前减少5075； 无效：早搏次数无变化 ，早搏次数较服药前减少小于50，或较服药前增多。,（二）症状疗效 （次要疗效指标） 症状等级： 无（0分），轻（1分），中（2分）；重（3分） 显效：症状消失或明显改善（症状下降2分及以上） 有效：症状改善（症状下降1分）； 无效：症状无改善或加重（症状无下降或增加者）,安全性评价,1 实验室检查等各项指标的安全性评价 治疗前后常规及肝、肾功能、心电图等检查，观察患者生命体征。2 临床安全性评价 不良事件受试者数 不良反应发生率,临床试验结果,室性早搏组 （一）室性早搏组病例入组情况 本临床试验共入组1200例，脱落94例，剔除35例，总脱落剔除率为7.8%。其中： 稳心组入组600例，脱落50例，剔除14例； 安慰剂组入组600例，脱落44例，剔除21例。两组病例的脱落剔除率，经检验，差异无统计学意义(P0.05)。,房性早搏组,（一）房性早搏组病例入组与完成情况 本临床试验共入组1200例，脱落103例，剔除28例 ，总脱落剔除率为9.83%。其中，稳心颗粒组入组 600例，脱落51例，剔除16例；安慰剂组入组600 例，脱落52例，剔除12例。两组病例的脱落剔除率 ，经卡方检验，差异无统计学意义(P0.05)。,房性早搏组,（二 ）24小时动态心电图（Holter）疗效 FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，房性早搏次数疗效分布，组间差异均有统计学意义(P0.05)。 PPS结果分析，房性早搏治疗有效率 稳心颗粒组 83.60% 安慰剂组 42.50%。,结 论, 中药稳心颗粒与安慰剂对照研究结果显示：稳心颗粒能明显减少室性早搏和房性早搏的发生，有效率分别为83.00% 和83.60%，且 没有明显的副作用和不良反应发生。,稳心颗粒循证医学临床研究的特点,1. 严格按国际标准进行研究：设计严谨、质控严格2. 纳入标准严格：入选患者为频发早搏，次数大于 8640次 /24小时或6次/分钟3. 研究方法科学：是一项随机、双盲、安慰剂平行对照、 多中心临床研究4. 研究机构具有权威性、样本量大5. 权威机构统计：由卫生部心血管病防治中心生物统计室 进行质量控制及数据统计6. 第三方独立专业机构进行监查,第三阶段：稳心颗粒国际化研究(2005-2013), 选择性抑制：病理性晚钠电流 危害：ACS，心室肥厚， 心衰，心肌缺血 抑制 Lat e 西药：胺碘酮， 利多卡因， 雷诺嗪， 意义：抗快速心律失常最新机制 （减少跨室壁复极离散度）, 延长：心房复极后不应期 意义：与治疗房颤有关 选择性抑制：心房快钠电流