特殊过程确认

1,特殊过程确认和灭菌确认,王慧芳（高级审核员）北京国医械华光认证有限公司Telmail:whuifang,2,提纲,第一部分：特殊过程概述第二部分：GHTF特殊过程确认指南,3,ISO13485标准对特殊过程的要求中国法规对特殊过程的要求FDA的21CFRpart820对特殊过程的要求过程确认的作用,第一部分特殊过程概述,4,ISO13485对特殊过程确认的要求,7.5.2生产和服务提供过程的确认7.5.2.1总要求当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认。这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。确认应能证实这些过程实现所策划的结果的能力。组织应对这些过程进行安排，适用时包括：a)为过程的评审和批准所规定的准则；b)设备的认可和人员资格的鉴定；c)使用特定的方法和程序；d)记录的要求（见4.2.4）；e)再确认。,5,ISO13485对特殊过程确认的要求,7.5.2生产和服务提供过程的确认7.5.2.1总要求（续）组织应建立形成文件的程序，以确认对产品满足规定要求的能力有影响的生产和服务提供（见8.2）的计算机软件的应用（以及软件的任何更改和/或其应用），此类软件的应用在开始使用前应予以确认。确认记录应予以保持（见4.2.4）。7.5.2.2无菌医疗器械的专用要求组织应建立灭菌过程确认的形成文件的程序。灭菌过程应在初始使用前进行确认。每一灭菌过程的确认记录应予以保持（见4.2.4）。,6,过程确认决策（图1）,哪些过程应进行确认特殊过程的识别,7,过程确认决策（图2）,哪些过程应进行确认特殊过程的识别,若不执行过程确认，应风险管理并保留结果，风险应可接受，以证明过程的验证和控制就足以确保过程和产品能持续符合规定要求。,8,ISO13485对特殊过程确认的要求,7.5.2.1总要求组织应对这些过程进行安排，适用时包括下列要素：a)为过程的评审和批准所规定的准则；b)设备的认可和人员资格的鉴定；c)使用特定的方法和程序；d)记录的要求（见4.2.4）；e)再确认。,9,ISO13485中的过程确认,上述a)d)这些活动可以认为是由四个阶段构成的：设备规范的评审与批准；所使用设备和必要服务的提供的初始鉴定也称作安装鉴定（IQ）；证明过程将生产出可接受的结果及所建立的过程参数的限度（最不利的情况）也称作操作鉴定（OQ），和过程长期稳定性的建立也称作性能鉴定（PQ）。,10,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求a)为过程的评审和批准所规定的准则适用时包括：设备准则人员准则产品准则,11,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求b)设备的认可和人员资格的鉴定适用时包括：设备是否满足设备准则人员是否满足人员准则,12,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求c)使用特定的方法和程序确认控制程序确认方法可以包括在确认方案中，内容包括：确认所需的资源（包括设施、设备、工装等）工序流程检验要求统计技术判定准则,13,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求d)记录的要求（见4.2.4）适用时包括：设备验证记录工装和检验设备的校检记录人员培训和鉴定记录工艺参数记录检验或试验记录数据分析最终结论（即日常控制规范）,14,ISO13485中的过程确认,7.5.2.1总要求e)再确认关于再确认，应规定何时再确认，再确认的程序和方法等要求。通常，下列情况下应评审是否需要再确认，并将评价结果形成文件：发生会影响到品质或确认状态的过程变更时；品质指标发生负面趋势时；发生会影响到过程的产品设计变更时；过程转移到另一地址时；过程应用发生变更时。另外，即使没有发生上述明显变更，也应每隔一段时间进行再确认，以防不能觉察的小变化累积影响过程的结果。再确认的工作范围可能比原确认的工作范围小，如采购新设备时，只要重复IQ，大部分OQ已经建立，重复一部分PQ即可。,15,中国法规对特殊过程的要求,医疗器械生产质量管理规范（试行）2009-12-16发布第三十三条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。第三十七条无菌医疗器械生产企业应当建立灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。,16,中国法规对特殊过程的要求,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）2009-12-16发布第五十四条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。第五十五条生产企业应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。第五十六条生产企业应当制定灭菌过程控制文件，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到医疗器械的每一生产批。,17,中国法规对特殊过程的要求,医疗器械生产质量管理规范植入医疗器械实施细则（试行）2009-12-16发布第六十三条如果生产过程的结果不能或不易被后续的检验和试验加以验证，应当对该过程进行确认。应当保持确认活动和结果的记录。生产企业应当鉴定过程确认人员的资格。如生产和服务提供过程中采用的计算机软件对产品质量有影响，则应当编制确认的程序文件，确保在软件的初次应用以及软件的任何更改应用前予以确认并保持记录。第六十八条生产企业应当建立无菌植入性医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。第六十四条无菌植入性医疗器械生产企业应当制定灭菌过程的控制文件，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到医疗器械的每一生产批。,18,FDA的21CFRPart820对特殊过程的要求,21CFR820.75过程确认(a）当过程结果不能为其后的检验或试验充分验证时，过程应以高度的把握予以确认，并按已确定的程序批准。确认活动和结果，包括批准日期和批准人签字，以及（适当时）被确认的主要装置，应形成文件。,19,FDA的21CFRPart820对特殊过程的要求,21CFR820.75过程确认（b）每个制造商应为已经确认的过程的参数进行监视和控制建立和保持程序，以确保规定的要求持续得到满足。（1）每个制造商应确保，经确认的过程由有资格的人员操作。（2）对经确认的过程，监视和控制的方法和信息、监控日期，以及（适当时）过程的操作人员或使用的主要装置应形成文件。（c）当发生更改或过程偏离是，制造商应对过程进行评审和评价，适当时，进行再确认。搜有这些活动应形成文件。,20,FDA的21CFRPart820对特殊过程的要求,21CFR820.70生产和过程控制（i）当计算机或自动信息处理系统用作生产或质量体系的一部分时，制造商应按已建立的规程，确认计算机软件符合其预期的使用要求。所有软件更改在批准和发行前予以确认。确认活动和结果应形成文件。,21,改善整体质量消除废料与返工降低检验成本。提高产品过程能力减少顾客抱怨，增进顾客满意度。减少产品召回或伤害事件,过程确认作用,22,第二部分质量管理体系过程确认指南(GHTF/SG3/N99-10:2004(Edition2),名称定义过程能力的评价特殊过程的识别（哪些过程需要确认）特殊过程确认的实施,23,名词定义,过程验证（ProcessVerification）通过检查和提供客观证据的方式确定（日常）（生产）过程的结果满足规定的要求。验证方法：检验、试验、对比分析、计算等过程确认（Processvalidation）：建立如下客观证据：过程能持续产生满足既定要求的结果或产品。过程确认方案（ProcessvalidationProtocol）：描述如何执行确认的文件，包括测试参数、产品特性、生产设备和接受测试结果的决策点。,24,名词定义,安装验证IQ(Installationqualification)：提供如下客观证据：所有支持制造商批准的规范要求的与过程设备及其附属系统的安装有关的关键因素和设备供应商的建议均已经予以考虑。操作验证OQ(Operationalqualification)：提供如下客观证据：过程控制范围和动作准确性对产品的结果是否满足规定的要求。性能验证PQ(Performancequalification)：提供如下客观证据：在预期的状况下，过程持续地生产满足规定要求的产品。,25,-3,-2,-,2,3,TU,T,TL,样本号（时间）,6,过程能力的评价,26,1.过程能力PC的概念过程能力（ProcessCapability：PC）是指过程在加工质量方面的能力（稳定生产合格产品的能力）。通常用PC=6（是标准差）表示过程能力。6越小越好。过程能力决定于质量因素人、机、料、法、环、测（技术与管理水平）而与公差无关。,过程能力的评价,27,Cp与成反比,2.过程能力指数（CP）的计算：过程能力指数CP是用来度量一个过程满足质量要求的程度。过程能力指数CP是过程能力与过程目标或标准要求相比较的定量描绘的数值。过程能力指数是针对产品的某个质量特性计算的。定义公式：,注：S为标准差；TU为给定单侧上公差；TL为给定单侧下公差。,过程能力的评价,28,Cp=1，即T=6,则99.73%在区间-3,+3内。,f(x)频数,过程能力的评价,29,TU,T,TL,样本号（时间）,Cp1，即T6.,过程能力的评价,30,TU,T,TL,样本号（时间）,Cp1，即T6.,过程能力的评价,31,3、实际过程能力指数给定双向公差，当公差中心(M)与过程实际的中心()不一致时(见下页图），另一个广泛使用的过程能力指数是“CPK”，即实际过程能力指数，它描述了可能中心定位或未能中心定位的过程的实际能力，“CPK”也适用于包含单侧规范的情况。,过程能力的评价,32,、是两个重要参数,总体标准差：反映分散程度,T,随机变量,f(x)频数,x,目标中心值,公式Cpk=(T-2)/6过程能力改进：降低偏移量，减小标准方差(即减小值的分散性）。,实际中心值,过程能力的评价,33,通常，通过中心在规范限（TL，TU）之中，并把规范限分为两个小区TL，和，TU。他它与3的比值能反映过程在左端或右端的满足要求的程度单侧下限过程能力指数单侧上限过程能力指数式中为质量特征值分布的总体均值实际过程能力指数CPK=minCPL，CPu=(T-2)/6CPK的一个重要性质：实际过程能力指数CPK过程能力指数CP,过程能力的评价,34,过程能力的判断一般情况下，可参照以下判断准则进行：越小（CPK0.67），过程能力越严重不足。CPK1.0，工序能力不能满足规格要求，处于不稳定状态；1.0CPK1.33，较经济合理状态，当Cp值接近于1时，越靠近无富余状态,稍有变化，就易发生问题；CPK1.331.67，为理想状态，过程能力充分满足规格要求；CPK1.67），则会因能力过剩而费；,过程能力的评价,35,稳定与不稳定的过程比较,36,过程能力,37,举例：用铝材弯曲成铝夹的产品,其间隙的上、下规范限为T=0.5,0.9(单位:cm),如果生产过程中铝夹间隙x服从正态分布N(0.7,0.0752)。即该过程中心恰好与规范中心m重合,即=m=0.7,而标准差=0.075,这时的过程能力指数为:,38,举例（续）：前面示例，用铝材弯曲成铝夹的产品,其间隙的上、下规范限为T=0.5,0.9(单位:cm),如果生产过程中铝夹间隙x服从正态分布N(0.75,0.0752),即该过程中心=0.75，规范中心m=0.7,标准差=0.075,计算该生产过程的实际过程能力指数:CPK=minCPL,CPU=0.67即公式CPK=(T-2)/6由此可见,此时该过程的实际过程能力指数是0.67。,中心值偏移量=0.75-0.7,T=（0.5+0.9）/2=0.7,39,过程确认决策（图1）,哪些过程应进行确认特殊过程的识别,40,过程确认决策（图2）,哪些过程应进行确认特殊过程的识别,若不执行过程确认，应风险管理并保留结果，风险应可接受，以证明过程的验证和控制就足以确保过程和产品能持续符合规定要求。,41,如下过程应进行确认：,灭菌过程洁净室环境控制无菌加工过程无菌包装封口过程制水过程冷冻干燥过程热处理过程电镀过程产品清洁线路板焊接,塑料注塑成型电脑软件控制的过程（如数控加工）,42,过程确认的实施,确认方案或计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),过程监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,43,组成确认小组,组成确认执行小组由各相关职能部门人员组成过程确认小组，成员可包括：品质保证工程师生产人员其他如实验室、技术服务、设计开发、法规、临床、采购等人员也可视情况参加。,44,过程确认的实施,确认方案或计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),过程监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,45,确认方案或计划书,确认方案或计划书描述确认工作如何执行的文件，内容可包括测试参数、产品特性、过程设备、以及判定测试结果合格与否的准则等。,46,IQ,OQ,PQ应基于产品/过程的要求：确定验证/监测什么参数（Determinewhattoverify/measure）？确定如何验证/监测这些参数Determinehowtoverify/measure？确定做多少次验证/监测即多少次的数据以用于统计分析（Determinehowmanytoverify/measure,i.e.statisticalsignificance）。确定验证/监测时机（Determinewhentoverify/measure）？规定（定义）接收/拒收标准（Defineacceptance/rejectioncriteria）规定所要求的文件（Definerequireddocumentation）.过程确认方案举例.doc,确认方案或计划书,47,确认方案或计划书的内容，一般可包括：,识别所要确认的过程。识别过程所生产的产品特性。判定确认结果是否满足要求所需要的客观可测量的准则（包括定义）。确认时期。过程所使用的设备、操作人员，甚至工作班次。识别过程设备及其品质。识别操作人员及其资格。对需要确认的过程进行详细描述。,产品、零配件、原材料的相关规范确认过程中应执行的特殊控制或条件。应加以监控的过程参数，以及监控所使用的方法和加以监控的产品特性。评价产品所需的任何主观准则。数据分析方法。过程设备的维修。判定再确认的基准,确认方案或计划书,48,过程确认的执行,确认方案或计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,49,安装验证(IQ),目的：确认设备是否正确地安装，确保过程所使用的所有设备都符合其既定的规格，且其设计、制造、放置和安装均是适当的，便于维护、调整、清洁和使用，不产生不利影响（如影响环境）。,50,安装验证(IQ),IQ时应考虑的重要因素：设备设计特性（如使用的材料或可供清潔等安装条件（如架线、周边设施和功能性等）校正、预防性保养、清洁日程表安全性供应商随附文件（包括图纸、手册等）软件文件备料清单环境条件（如洁净室、温度、湿度等）光靠设备供应商的合格证是不够的，医疗器械制造商为设备的适用性负最终责任。IQ举例.doc,51,过程确认的执行,确认方案或计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,52,操作验证(OQ),应检验最差状况下过程结果的符合性，以确保这些设备在可预见的制造情况下均符合规定要求。可以对过程进行控制。应可以监测过程参数和/或产品特性，以允许过程在不同情况下均能调整，使其始终处于控制状态。应在过程确认期间，对过程所有可能出现的情况加以评估，并建立文件，以确保过程正常运行而避免不希望的事情发生。,53,重要的OQ考量因素,过程控制的极限：如时间、温度、压力、速度、启动条件等。软件参数过程操作程序原料规范原料的处理要求过程变化控制培训过程短期的稳定性和能力（Cpk值越大，过程能力越高）。潜在的失效因素，何时出现最差状况、何时采取纠正措施等。(以FMEA,FTA)应用统计技术建立关键的过程参数。OQ举例.doc,54,过程确认的执行,确认方案或计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,55,性能验证(PQ),目的：证明该过程在预期条件下，可以持续生产合格的产品。PQ时应考虑的重要因素：在OQ建立的产品与过程参数以及程序下进行；产品是否可接受；在OQ建立的过程能力保证情况（如Cpk值）过程可重复性和长期稳定性。,56,性能验证(PQ),对过程的挑战（最坏情况）：应模拟在实际制造过程会遇到的状况。应包含在OQ阶段建立的SOP中规定的采取措施的状况。应重复实施直到得出有意义的结果与一致性为止。,57,性能验证(PQ),数据分析：应对过程和产品特性加以分析以判定过程结果的正常变化范围。应对过程和产品特性加以分析以鉴别任何可控因素所产生的变化。消除过程所产生的可控因素所变化的原因，减少过程产生变化，确保过程结果（产品）符合要求。,58,性能验证(PQ),可控的变化因素：温度湿度电源供应变化振动光源过程用水的纯度环境人员因素，如培训、人机工程、体力等原料的变化设备磨损即人、机、料、法、环五大方面。PQ举例.doc,59,过程确认的执行,确认方案或计划书,安装验证（IQ）,操作验证（OQ),性能验证（PQ),实时监控,再确认,组成确认执行小组,文件化,60,文件化,确认方案确认成功与否的验收准则确认计划书过程、结果和结论的文件化（确认报告）：确认过程和结果记录（Validationactivitiesandresults）确认结论（derivedconclusion）确认报告应经评审和批准（包括日期和签名再确认要求的文件化（前面已讲）,61,过程确