早产儿呼吸暂停诊疗新进展-高喜容ppt课件

早产儿呼吸暂停,湖南省儿童医院新生儿科高喜容2016年2月,早产儿最初几天所面临的问题,呼吸问题：RDS呼吸暂停喂养、液体与血糖问题感染体温维持,早产儿呼吸暂停（AOP）：呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率100次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过心电监护/血氧仪作出诊断周期性呼吸：呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤颜色的改变,AOP的类型,中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止10-25%阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止10-25%混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50-75%Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:10971105,AOP的发生率与胎龄密切相关,国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85%胎龄越小发生比例越高国内近年来报告AOP发病率约为23%在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小,AOP消失需要的时间越长Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,AOP的终止时间与胎龄呈负相关,胎龄34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,胎龄34周呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周纠正胎龄足月后仍可持续（43周）,ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373,中枢是产生和调节呼吸运动的核心,延髓：自主无意识的呼吸基本节律脑桥：呼吸调节中枢,调节呼吸的频率和时间机体多种感受器的传入冲动：可以通过反射影响呼吸运动如条件性反射和化学性反射,神经系统发育的过程,胎龄神经发育3-4周起始10-20周胚胎生发层基质(GM)神经细胞发源地，分化为各种功能神经元24周逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周胚胎生发层基质提供成胶质细胞并分化成少胶质细胞、星形胶质细胞,早产儿呼吸中枢调节障碍,延髓的中枢化学感受器,早产儿CNS结构和功能发育不全,中枢化学感受器敏感性低,对CO2升高的反应性降低,并抑制肺牵张反射低氧时外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用-不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用,田欣等,早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.,早产儿呼吸特点,呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸快动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压赵婧等,早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-294,早产儿呼吸暂停的治疗,非药物治疗改变体位解除气道梗阻，头抬高15度俯卧物理刺激吸氧CPAP,NIPPV机械通气药物治疗甲基黄嘌呤类甲黄嘌呤类药物+nCPAP？,BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336,早产儿呼吸暂停（Apneaofprematurity）,药物治疗：甲黄嘌呤类药物，多沙普仑；目前“推崇”首选的治疗药物：咖啡因（枸橼酸咖啡因）,单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显,CPAP对有呼吸道阻塞的早产儿AOP具有一定缓解作用但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可在于药物治疗效果欠佳时的联合使用？-药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:whatsnew?Archivesdepdiatrie,2010,17:186190,药物治疗AOP治疗的基础,甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用增加中枢对CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收缩力AOP降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302310,AOP监测,心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴SpO2下降和心动过缓难以监测StevenMS,BestPractice3(1):61,理由1,咖啡因的药代动力学优于氨茶碱,80mg/kg-loadingdose,20mg/kg-loadingdose,47.4(18.9-79.8),14.7(4.8-25),CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.,理由1,咖啡因对系统功能反应与茶碱比较,理由2,AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668,咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱,枸橼酸咖啡因全球注册临床,研究背景：甲基黄嘌呤已使用了二十多年，但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效。需要一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照临床研究来确认。,筛选,随机,1：1,安慰剂37例,枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg,2832周孕后期且出生超过24小时的或24小时之内呼吸暂停发作六次以上,主要终点：观察10天内的AOP发生率改变,第12天进入开放标签,理由3,ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，AOP发作次数减少50%和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组,AOP发作次数减少50%和AOP终止的患儿比例,P=0.02,P=0.005,ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.,枸橼酸咖啡因治疗7-10天，不良反应发生率与安慰剂组相似,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率,ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.,PValue:Ns,咖啡因与茶碱的随机临床试验解读,MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587592,主要观察终点：AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测,随机,1：1,茶碱37例负荷剂量4.8mg/kg维持剂量2mg/kg,枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg/kg维持剂量5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治疗使用24h7.9mg/kg/day的早产儿只有76.3%需要其他治疗方法的介入。并且心动过速的发生无差异。,咖啡因的最优剂量问题，倍优诺中国上市后将会被不断探索,SJFrancart,etal.JPediatrPharmacolTher2013;18(1):4552,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计,体重1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N2006,枸橼酸咖啡因组N1006,1：1,安慰剂N1000,SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.,负荷剂量20mg/kg，维持剂量5mg/kg，如持续AOP，维持剂量增加至10mg/kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及失明发生率；次要研究终点为出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍、认知功能障碍、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率,R,在10天内治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段,两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天，纠正胎龄34周,入组人群分析,两组人群分组完全随机，无明显差异,SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-902.,枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著低于安慰剂组,枸橼酸咖啡因组和安慰剂组BPD发生率,SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.,P0.001OR=0.63,枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭（PDA）患者比例显著低于安慰剂组,枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5,SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.,患儿比例（%）,枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机,SchmidtBetal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2006May18;354(20):2112-21.,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6,SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.,P=0.008OR=0.78,与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低,患儿比例（%）,枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例6,SchmidtBetal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.NEnglJMed.2007Nov8;357(19):1893-1902.,P=0.009OR=0.58,患儿比例（%）,与安慰剂组相比，枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低,NEJM2006;354:2112-21,NEJM2007;357:1893-1902,证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性(短期和长期)咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD，PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍,CAP研究小结,内容,使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值,CAP研究的亚组分析,CAP研究中不同亚组：治疗AOP、预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗（3天）分析,Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3,三组不同治疗目的疗效对照,Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3,但是，咖啡因预防对BPD和PDA获益显著,BPD和PDA的发生率上，预防治疗仍具有临床参考价值,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Favorscaffeine,Favorsplacebo,Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010Vol.156,No.3,咖啡因预防同样可以提早撤机时间,-4,-2,0,2,4,支持咖啡因,支持安慰剂,Davisetal.TheJournalofpediatricsMarch2010V