抗骨质疏松药物

第39章 影响骨代谢及抗骨质疏松症药物,药理学教研室 杨亚军,骨质疏松（Osteoporosis）,Osteoporosis (OP) is a silent disease until it is complicated by fractures.,Primary OP,Secondary OP,Cosman F, et al. Osteoporos Int, 2014, 25:23592381,全身骨量减少、骨组织超微结构退行性破坏为特征的代谢性骨病。,变化：,结果：,骨强度降低、骨脆性增加、骨折危险性增加,体征：,疼痛、身长缩短、驼背、骨折等。,第一类：,原发性骨质疏松症 型：绝经后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症,第二类：,继发性骨质疏松症,第三类：,特发性骨质疏松症,骨骼的功能,支撑和负重作用是运动系统的主要组成部分，骨在运动中起杠杆作用。是体内储存钙和磷的储存库。对器官的保护作用。骨髓是主要的造血器官。,骨的结构,骨膜：,骨质,骨髓：,松质骨：,密质骨：,致密坚硬，位于骨干部位,质地疏松，呈蜂窝状,位于骨髓腔，及骨松质内,一层结缔组织膜，内有血管和神经以及成骨细胞,骨的结构,密质骨占骨总量的80%，松质骨占骨总量的20%,松质骨的骨表面积与骨容量的比值远高于密质骨。骨重建是在骨表面进行，因此松质骨的代谢活性高于密质骨10倍,长骨结构模式图,骨髓腔,骨小梁,正常骨小梁,骨质疏松小梁,骨质疏松危险因素,妇女过早绝经(45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除),长期使用类固醇药物,亲属中有骨质疏松或骨折患者,既往轻微创伤后发生骨折,体重低或体形纤细,其它疾病:肝脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进神经性厌食,日照不足,吸 烟,钙 缺 乏,缺乏锻炼,过度饮酒,骨组织,骨组织的组成,骨组织内骨细胞示意图,破骨细胞,成骨细胞,骨基质,骨细胞,破骨细胞,成骨细胞,儿童期-20岁骨量增加改变骨构筑、大小,骨重建（Remodeling）,成年期（维持一生）骨的转换骨量不增加不改变骨构筑、大小,骨生长及建造（Modeling）,骨代谢过程,人骨量变化示意图,骨量,年龄,骨峰值,停经,预防,治疗,骨折阀值,骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs）,骨形成促进药（Bone-forming drugs） (Anabolic agents),骨矿化促进药（Mineralization drugs）,哪些药物获FDA批准？,骨吸收抑制药,双膦酸盐(Bisphosphonates)降钙素(Calcitonin) 雌激素(Estrogen)雌激素受体调节剂(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素护骨素(或RANKL抑制剂),双膦酸盐,焦磷酸盐,一、双膦酸盐 (Bisphosphonates),是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物,OH,HO,O,O,OH,HO,O,O,一、双膦酸盐 (Bisphosphonates),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂,2. 对骨形成的作用,第一代可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成，第二、三代有促进骨形成的作用。,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【临床应用】,1. 高转换型骨质疏松症：妇女 绝经期后骨质疏松症,2. 类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三、四代产品）,特发性骨质疏松症：候选药物,4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症,一、双膦酸盐(Bisphosphonates),【不良反应】,胃肠道反应咽喉灼热感、刺激食管皮肤瘙痒肾功能损害,作用特点,药物,依替膦酸二钠 (Etidronate),双向(剂量)，抑制骨形成，典型双膦酸盐不良反应,第一代,氯屈膦酸二钠 (Clodronate),第二代,强一代10倍，不影响骨矿化，不良反应仍可发生,阿仑膦酸钠 (Alendronate),第三代,强一代1000倍，不影响骨矿化，促进成骨细胞骨形成，不良反应降低,表1 常用Bisphosphonates比较,二、降钙素(Calcitonin，CT),1. 降低血钙,血钙升高时，促进钙进入骨骼系统,【药理作用与作用机制】,3.调节钙磷代谢,与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收,2. 抑制破骨细胞活性,抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收,4. 止痛作用,1. 用于高转换型骨质疏松症的治疗,2.骨型疼痛首选,【临床应用】,6. 促进骨折愈合,二、降钙素(Calcitonin，CT),3.各种高钙血症及其危象,【药理作用与作用机制】,5. 对成骨细胞作用,注射剂：每星期注射一次喷鼻剂：鼻腔吸入,不良反应要注意过敏反应,鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素,肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射,常用药物己烯雌酚 尼尔雌醇 替勃龙 (利维爱)结合雌激素(倍美力),三、雌激素(Estrogen),雌激素减少,激活破骨细胞,骨吸收因子增加(IL-1,6、RANKL、TNF),骨吸收增加骨转换增加,3.促进降钙素分泌间接抑制骨吸收,1.通过雌激素受体(ER)直接抑制OC,2.抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程,三、雌激素(Estrogen),用于妇女绝经期后骨质疏松症,问题：根据雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2. 雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？,三、雌激素(Estrogen),降低骨折风险，髋骨34%，其他24% 肠癌降低31%乳腺癌增加26%中风、心脏病分别增加40%和29% 下肢和肺部血管栓塞增加一倍,因此， HRT疗法有争议（受益/风险比小）,Hormone Replacement Therapy,Estrogen Replacement Therapy,最新进展：绝经及相关症状是应用HRT 的首要适应证，应用HRT是预防绝经后骨质疏松症的有效方法。应用HRT时，应在综合考虑治疗目的和危险的前提下，采用最低有效剂量；在出现与绝经相关的症状时，即可开始应用HRT。不推荐HRT用于心血管疾病的一级预防，且不应该用于冠心病的二级预防。,四、选择性雌激素受体调节剂(SERMs),拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤,三苯氧胺(他莫昔芬)：最早用于乳腺癌雷洛昔芬(Raloxifene)：第二代SERM,对骨质疏松的疗效与雌激素相似，但不能缓解绝经期的血管舒收症状，有潮热和下肢麻痹感的不良反应。,四、选择性雌激素受体调节剂(SERMs),五、植物雌激素,异黄酮类,依普黄酮 (Iprioavone)依普拉芬(Ipriflavone),染料木素(Genistein),护 骨 素,通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。,骨形成促进药,包括甲状旁腺激素(PTH)及其类似物活性维生素D3氟化物和氟制剂(fluoride)锶制剂雄激素及同化激素、胰岛素样生长因子等,与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。,PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？,一、甲状旁腺激素及其类似物,激活破骨细胞PTH受体, 增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟,激活成骨细胞PTH受体，增加成骨细胞数目，促进骨形成,促进骨骼重建，增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率,一、甲状旁腺激素及其类似物,PTH类似物(特立帕肽，teriparatide),适用于患骨质疏松症、有高度骨折危险的绝经期妇女,亦适用于有高度骨折危险的原发性或性腺机能减退性骨质疏松症男性患者, 包括有骨质疏松性骨折史、有骨折多种危险因素或经评价对先前疗法无效或不耐受的骨质疏松症患者。,人类基因重组PTH，由34个氨基酸组成，与内源性PTH的N末端PTH134 个氨基酸序列相同。,2002年12月在美国被批准用于治疗骨质疏松症，第一个促骨形成药。,正常组 去卵巢组 用药组,PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响,二、活性维生素D3,7-脱氢胆固醇(皮肤,UV)维生素D3前体 = 维生素D325-(OH) D3(肝脏,羟化酶)1,25-(OH)2 D3(肾脏,羟化酶),维生素D3的生物合成过程,二、活性维生素D3,增加钙在小肠中的吸收骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症NOF推荐50岁以上的人群 应当补充钙剂和VD,氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用,三、氟制剂(Fluoride),氟化钠、一氟磷酸二钠、一氟磷酸谷氨酰胺(特乐定),【药理作用与作用机制】,1. 与羟磷灰石结晶中的-OH发生置换 形成氟磷灰石结晶 阻碍骨钙的动员,2. 影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成 很强的骨形成促进作用,3. 过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。-氟骨症,三、氟制剂(Fluoride),【临床应用】,骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者,治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10m水平,三、氟制剂(Fluoride),【不良反应】,胃肠道反应低钙症 原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙 钙吸收障碍,外周关节疼痛和压力性骨折,三、氟制剂(Fluoride),锶是一种与钙代谢密切相关的微量元素。雷尼酸锶是一种有机锶制剂，2004 年11月在爱尔兰首次上市，随后在欧洲、澳大利亚等国被批准作为治疗绝经后骨质疏松症的药物，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。NOF认为，有减少骨折风险作用， 但机制不明，研究资料源于药商。2014年3月，EMA提出风险警告。,四、锶制剂,能够促进骨矿物质沉积的药物,钙制剂(Calcium)维生素D(Vitamin D),骨矿化促进药,钙制剂(Calcium),补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成 防止缺钙引起的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素D一起应用,骨吸收抑制药(用药1)和骨形成促进药(用药2)对去卵巢大鼠(OVX)骨量的影响,骨小梁面积百分数(%),9月龄 12月龄 15月龄,骨吸收增强耦联骨形成增强,绝经期后骨质疏松症,老年性骨质疏松症,骨转换率增高,高转换型骨质疏松,骨形成下降,骨转换率下降,低转换型骨质疏松,骨吸收抑制药,骨形成促进药,复习思考题,Osteoporosis的发病机制及目前防治osteoporosis的药物分为哪几类？骨吸收抑制药有哪些？骨形成促进药有哪些？,3.患者，女，64 岁，因“腰背痛十年，加重2周”入院。患者43岁绝经，平时活动少。骨密度示：前臂0.46 g/cm2 ，腰椎0.524g/cm2，左侧股骨0.487g/cm2， 线示：骨质疏松症，腰椎3、4 压缩性骨折。无其它代谢性疾病，无激素等药物使用史。诊断为“原发性骨质疏松症”。,治疗过程：一般治疗：嘱患者适量运动，多饮牛奶，吃绿色蔬菜、骨头汤。药物治疗：倍美力0.625mg qd(三周服用，一周停用)，罗盖全0.25mg qd，钙尔奇-D 片600mg qd ，密钙息鼻喷剂 qd。,12周后患者诉腰痛明显好转，复查骨密度示：前臂0.561 g/cm2 ，腰椎0.72 g/cm2 ，左侧股骨0.511 g/cm2 。24周后患者复诊，查骨密度前臂0.589 g/cm2，腰椎0.776 g/cm2 ，左侧股骨0.636 g/cm2 ，现患者使用罗盖全0.25g/d，钙尔奇-D 片600mg qd ，福善美70mg，qw 治疗。,4周后复诊，患者诉腰痛减轻，改用罗盖全0.25mg qd，钙尔奇-D 片600mg qd，密钙息鼻喷剂qd。,4.患者，女，49 岁，2年前被诊断为“类风湿性关节”。在医院给予扶他林、甲氨碟呤(MTX)和叶酸治疗，嘱其两周后复诊。患者出院后未复诊，一直于当地用中药制剂（含地塞米松）治疗。4 月前出现全身骨痛，腰椎骨密度0.72 g/cm2， 线示：腰、 椎体压缩性骨折。诊断为“糖皮质激素性骨质疏松”。,给予密钙息鼻喷剂，阿仑膦酸钠，钙尔奇-D 片治疗。 月后患者诉骨痛好转，复查腰椎骨密度0.521g/cm2。给予阿仑膦酸钠，罗盖全 及钙片治疗。 月后患者诉骨痛明显好转，复查腰椎骨密度0.699g/cm2 。,预习,甲状腺激素类药和抗甲状腺药,Remodeling A-R-F 现象,成骨细胞 Osteoblast Formation 形成,破骨细胞 Osteoclast Activation 激活,Coupling 耦联,破骨细胞 Osteoclast Resorption 吸收,Remodeling A-R-F Sequence,微损伤,Remodeling A-R-F S